伦敦——一项针对危及生命的COVID-19患者的基因变异的研究揭示了导致严重疾病的机制，发现了新的药物靶点，并指出已批准的药物，包括JAK抑制剂和磷酸二酯酶4型抑制剂，可以作为有助于康复的治疗方法。
爱丁堡大学(Edinburgh University)重症监护医学学术顾问、项目首席研究员肯尼斯·贝利(Kenneth Baillie)说，这些发现已经向大规模covid19药物试验的负责人展示，包括美国国立卫生研究院(U.S. National Institutes of Health)、世界卫生组织(World Health Organization)的团结研究和英国康复试验。贝利说:“他们已经考虑到这些发现，并将利用它们来确定药物的优先级。”
Baillie指出，目前已经提出了数百种可能用于治疗COVID-19的药物。“即使康复等试验取得了令人难以置信的成果，测试这些治疗方法仍需要时间，而且没有办法加快速度。”如果我们做出正确的选择，我们可以更快地找到有效的治疗方法，从而挽救成千上万人的生命。这些结果为我们做出这些决定提供了坚实的基础，”他告诉生物世界。
2015年成立的旨在研究危重病遗传学的全球合作组织genome - icc(重症监护中的易感性和死亡率遗传学)，在新冠肺炎大流行肆虐时，迅速将工作重心转移到了研究工作上。12月11日发表在《自然》杂志(Nature)上的第一个研究结果，涉及对重症监护患者的500万个基因变异与英国生物银行(Biobank)和其他基因组学数据库的健康志愿者提供的样本进行比较。
这项研究发现了患者中更常见的8种变异，随后的一项研究将ICU患者数据与基因检测公司23andme Inc.的信息结合起来，证实了观察结果的有效性。
后续计算分析为这些序列参与COVID-19引起的危重疾病提供了进一步的证据。
在如此小的样本中看到如此多的与严重程度相关的遗传变异是极其罕见的。为了评估样本中的患者是否具有代表性，研究人员将他们的记录与3月至6月第一波感染期间在英国ICU接受治疗的全部11,000名患者的临床记录进行了比较。
“这可能看起来是一个小样本，因此从科学上来说，了解它是否是一个有代表性的样本是很重要的，”英国重症监护室国家审计和研究中心主任凯西·罗文(Kathy Rowan)说，她开展了这方面的研究。“我们拥有第一波中所有1.1万名患者的数据，因此我们可以证明(基因组icc)样本具有代表性。”
这八种变异都存在于参与炎症过程和对病毒的免疫反应的基因中。
这项研究的作者之一、伦敦帝国学院实验医学教授彼得·奥彭肖说，这说明了利用基因组学是如何解决复杂问题的一条途径。“值得注意的是，你可以用如此多的生物学可能性来识别如此多的标记。它确实为我们指明了治疗的方向，”他说道。
治疗相关的基因
对Baillie来说，最令人惊讶的是“我们能够完成我们计划五年的这项研究——在首次基因数据分析中找到针对危重疾病的新药物靶点。”
“正常情况下，我们期望找到大量功能我们不太了解的遗传变异，但在这个案例中，我们发现了几个有意义的基因。”但大约有1000个基因可以以同样的方式发挥作用:这个结果所做的是缩小到少数几个非常强的药物靶点，”Baillie说。
“真正令人兴奋的是，我们发现了与治疗直接相关的基因，”他说。其中最重要的是TYK2 (tyrosine kinase2)，已知它与多种炎症途径相关。严重感染COVID-19的患者产生更多的TYK2，提示JAK (Janus kinase)抑制剂可能是有效的治疗方法。
“证据强烈建议把这些药物放在最重要的位置，”Baillie说。
TYK2和趋化因子受体2型基因变异的重要性通过计算性随访研究得到。“这些额外分析的美妙之处在于，它们告诉我们效果的方向。这听起来可能很疯狂，但当我们尝试用药物治疗COVID-19时，我们是否应该试图增加或减少特定的免疫过程，这并不明显，”贝利说。“这些额外的分析告诉我们应该尝试哪种药物——抑制剂还是兴奋剂——针对特定的目标。”
更多的来
这只是基因组icc的首批数据，该公司目前已招募了6657名患者。“我们预测COVID还有更多的基因有待发现，”Baillie说。“我们需要将他们与患有COVID但不需要住院的健康人进行比较。任何人都可以在基因组网做志愿者。”
此外，目前的计划是，英格兰基因组公司将对ICU内死于COVID-19的患者的整个基因组进行测序，这将有助于识别影响严重疾病易感性的更罕见的遗传变异。
genome icc是由死于败血症者的亲属创立的慈善机构资助的。当这项研究成立时，它建立了任何国家的研究人员都可以采用的标准协议，这使得从国际试验中收集数据成为可能。已有6个国家在提供捐助，其他国家预计也会加入。
“最终目标是获得10万个严重疾病基因组，并找到败血症的治疗方法。我们的资助人败血症研究是一群因为败血症失去亲人的人，所以为了他们和我们的病人，我们应该把COVID工作的成功应用到这个更广泛、更复杂的问题上，”Baillie说。
“就像败血症和流感一样，COVID-19对肺部的损害是由我们自己的免疫系统造成的，而不是病毒本身。我们的遗传结果为复杂的免疫信号提供了路线图，指明了到达关键药物靶点的路径。”
