《糖基化介导的癌症靶向药物递送的进展》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2018-03-29
  • 癌症治疗的靶向药物传递需要以最小化的副作用增强治疗功效,其中配体 - 受体识别是一种常见的靶向方法。 各种配体已被报道,并且碳水化合物(肿瘤细胞膜的关键结构之一)已被证明对细胞选择性结合有效。 因此,糖基化介导的癌症靶向药物纳米载体近年来受到越来越多的关注。 本综述考察了各种糖基化药物输送系统及其在癌症治疗中的应用。 最后还会讨论他们的挑战,机遇和未来展望。

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    • 编译者:杜慧
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    • 大多数癌症相关死亡是由于转移性扩散而非原发性肿瘤所致。尽管现有的纳米药物在治疗原发性肿瘤方面表现出一定的潜力,但其在治疗转移性癌症方面的效果仍受到诸如对转移性肿瘤细胞靶向效率不足、对免疫抑制微环境调节不够等挑战的显著限制。多糖是一类具有优异生物相容性、体内可降解性和低免疫原性的天然大分子。某些多糖还具有独特功能,包括特异性靶向能力、免疫调节作用等。利用多糖与肿瘤细胞、免疫细胞或其他生物成分之间的相互识别机制,研究人员开发了一系列多糖功能化药物递送系统(PDDS),用于干预肿瘤的发生、发展和转移过程。本文综述了多种多糖的结构与功能特性,总结了PDDS的主要构建策略,并重点介绍了PDDS在转移性癌症治疗中的最新应用进展。此外,本文还讨论了PDDS在当前临床试验中的现状及相关挑战,为未来研究提供了思路与参考。
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-10-20
    •  近年来,以PD-1/PD-L1为靶点的单克隆抗体治疗在肿瘤免疫治疗中取得了重大进展。PD-1是一个高度糖基化的免疫分子,而肿瘤的发生发展常伴随糖基化修饰的异常,并且PD-1的N-糖基化位点在人群中存在一定多态性,因此,研究PD-1的糖基化修饰及其对抗体药物作用的影响,对于理解PD-1为靶点的抗体药物作用机制及指导药物开发具有重要意义。Camrelizumab是靶向PD-1的IgG4型人源化抗体,该抗体于2019年5月在中国获批上市,用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤及肝细胞癌等的治疗,并展示出良好的临床治疗效果。   2020年10月16日,中国科学院微生物研究所高福院士团队与澳门大学健康科学学院邓初夏教授团队合作,在EMBO Reports杂志发表了题为“N-glycosylation of PD-1 promotes binding of camrelizumab”的研究成果。研究发现PD-1分子N-糖基化修饰呈现多态性,不同表达系统的PD-1的蛋白稳定性评价结果表明糖修饰对PD-1分子的稳定性具有重要影响。研究者分别对camrelizumab与不同表达系统的PD-1的亲和力进行测定,发现camrelizumab与原核表达的PD-1分子的亲和力比与昆虫或哺乳动物细胞制备的PD-1亲和力低约200倍。研究者推测这种亲和力的差异很可能是由于PD-1分子在三种表达系统中的糖基化修饰不同造成的。   研究者进一步解析了camrelizumab-scFv/PD-1的复合物结构。结构分析发现camrelizumab的重链的三个CDR区均可以与PD-1结合,轻链的LCDR1和LCDR3参与PD-1的结合。Camrelizumab的轻链与PD-1的结合区对PD-L1的结合形成很强的空间位阻,可以有效的阻断PD-1与PD-L1的结合。更重要的是,结构分析显示PD-1的N58位点上的N-乙酰氨基葡萄糖和海藻糖残基直接参与camrelizumab的结合。结合实验表明, N58A突变后的PD-1以及用去糖基化酶PNGase消化后的哺乳动物细胞表达PD-1蛋白与camrelizumab的亲和力均显著降低。对PD-1/PD-L1作用的阻断效应是camrelizumab发挥T细胞活化和抗肿瘤作用的主要机制,而流式细胞分析发现,PD-1的N58位点突变后,camrelizumab阻断 PD-1与PD-L1结合效率显著下降。   本研究阐明了治疗性抗体camrelizumab与PD-1相互作用的分子机制,深入分析了PD-1的N58位点的糖基化修饰对抗体结合及其阻断活性的影响,为深入理解抗体药物的作用机制及指导药物开发提供了重要参考。