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《肌肉干细胞在杜氏肌营养不良症小鼠模型中引起横纹肌肉瘤》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2019-10-23

  • 大多数人类癌症起源于高增殖的组织，而像骨骼肌这样的低增殖组织，其肿瘤发生的几率较低。杜氏肌营养不良(DMD)可诱导骨骼肌再生，肿瘤发生率增加。横纹肌肉瘤(RMSs)是一种罕见的侵袭性软组织肉瘤，但DMD严重程度对RMS发展及其细胞来源的影响尚不清楚。RMS潜伏期受DMD严重程度的影响，并且肌肉干细胞(MuSCs)可引起营养不良小鼠的RMS。甚至在肿瘤形成之前，MuSCs就表现出自我更新增强和与RMSs相关的表达特征。这些细胞在体外可形成肿瘤球，在体内可产生RMSs。最后，我们发现炎症基因Ccl11和Rgs5参与了RMS的生长。总之，DMD的严重程度驱动了由MuSC介导的RMS的发展。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124718320497
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  • 《内在肌肉干细胞功能障碍导致 mdx 小鼠再生受损》
    • 来源专题：再生医学与脑科学
    • 编译者：蒋君
    • 发布时间：2024-12-30
    • 背景：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种毁灭性疾病，其特征是渐进性肌肉萎缩，导致寿命缩短。除了肌营养不良蛋白缺陷肌肉的固有弱点外，驻留肌肉干细胞（MuSC）的功能障碍也会显著导致疾病进展。 方法：使用DMD的mdx小鼠模型，我们使用免疫组织学、等长力测量、转录组分析和移植试验对肌营养不良蛋白缺陷骨骼肌的疾病进展和MuSC功能进行了深入表征。我们研究了13周龄和52周龄以及急性心脏毒素（CTX）损伤后mdx骨骼肌的结构和功能变化。我们还结合组织学和转录组学分析，研究了MuSC在稳态条件下、急性损伤后再生期间以及植入后的动力学和功能。 结果：肌营养不良蛋白缺乏的骨骼肌随着年龄的增长而发生渐进性变化，并在急性损伤后出现延迟再生。mdx小鼠胫骨前肌（TA）和横膈膜肌肉随着年龄的增长而发生肌肉肥大、胶原蛋白沉积和小肌纤维增加。营养不良的mdx小鼠TA肌肉随着年龄的增长而肥大，而1岁mdx小鼠的膈肌萎缩很明显。TA基因型之间的最大强直力相当，但mdx小鼠在13至52周之间的最大比力降低了38%。急性损伤后，mdx-TA出现肌纤维增生和萎缩，最大强直力恢复延迟。我们还发现急性损伤后MuSC极性缺陷和mdx肌肉中肌细胞数量减少。我们观察到，在mdx-TA中，CTX损伤后5天（5 dpi），PAX7+和MYOG+细胞分别减少了50%和30%。通过在5dpi下对肌源性细胞进行单细胞RNA测序，观察到mdx祖细胞比例的类似下降。承诺相关基因的全球表达也在5 dpi时减少。我们发现mdx-MuSC中极化PARD3减少了46%。最后，mdx-MuSC表现出PAX7+细胞植入率升高，再生肌纤维中供体来源的肌核明显减少。 结论：我们的研究提供了证据，表明MuSC和肌纤维中的肌营养不良蛋白缺乏共同导致了DMD的进展。持续的肌肉损伤刺激MuSC激活；然而，由于肌营养不良蛋白的缺失，异常的内在MuSC极性和干细胞承诺缺陷会损害肌肉再生。我们的研究提供了体内验证，即肌营养不良蛋白缺陷的MuSC经历的不对称细胞分裂较少，反而有利于对称扩增。
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  • 《杜氏肌肉营养不良症的治疗方法》
    • 来源专题：生物医药
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2023-09-08
    • 杜氏肌营养不良症（DMD）是一种单基因肌肉萎缩性疾病，也是分子和细胞疗法的优先候选对象。虽然罕见，但它是影响儿童的最常见遗传性肌病，因此一直是研究的焦点。该病由突变引起，突变会破坏肌营养不良蛋白的生成，目前有大量药物开发方法旨在恢复肌营养不良蛋白的功能，包括外显子跳过、终止密码子读取、基因替换、细胞疗法和基因编辑。通过这些努力，已有四种外显子跳越反义寡核苷酸、一种终止密码子突破药物和一种基因治疗产品获得临床批准，其他药物也可能很快获得批准。在此，我们将讨论正在开发和部署的治疗 DMD 的最新疗法。从这些药物开发计划中汲取的经验教训可能会对 DMD 领域产生重大影响，同时也会对更广泛的分子和细胞医学产生重大影响。因此，DMD 是一种处于未来药物研发工作前沿的先驱疾病，这些实验性治疗方法为正在开发的针对其他遗传疾病的具有类似作用机制的疗法铺平了道路。
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