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《一种与年龄相关的脑功能障碍有关的关键蛋白质的机制》

  • 来源专题：脑科学与类脑研究
  • 编译者： 苑亚坤
  • 发布时间：2023-11-08

  • 西奈山的研究人员对一种关键蛋白质的机制进行了有价值的揭示，这种蛋白质调节海马的可塑性和功能，海马是大脑中涉及记忆和学习的关键区域，随着老鼠年龄的增长而减少。

    该团队的研究结果发表在《分子精神病学》杂志上，可以为更好地理解这种被称为金属蛋白酶2组织抑制剂(TIMP2)的蛋白质如何潜在地靶向与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病，以帮助恢复大脑中受影响的分子过程铺平道路。

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相关报告

  • 《蛋白酶体早期下调和功能障碍驱动阿尔茨海默病的蛋白质稳态失衡》
    • 编译者：苑亚坤
    • 发布时间：2025-11-27
    • 阿尔茨海默病（AD）的特征是致病性蛋白（尤其是 β 淀粉样蛋白和过度磷酸化的 tau 蛋白）积累，这些蛋白破坏神经元功能并导致认知衰退。尽管蛋白质毒性应激在 AD 中已得到充分证实，但泛素 - 蛋白酶体系统在维持神经元蛋白质稳态中的作用及其在疾病进展过程中如何受损仍未完全明确。本研究整合多种方法，对比分析了死后人类 AD 脑组织与年龄匹配对照组的蛋白酶体功能、组成和调控，包括蛋白酶体动力学分析、完整 26S 蛋白酶体的亲和纯化、凝胶内活性分析和蛋白质组学。根据 Braak 分期，我们还研究了跨越 AD 病理进展的批量 RNA 测序和单核 RNA 测序数据集。最后，我们检测了核因子红细胞 2 相关因子 1（NRF1/NFE2L1）的结合和亚细胞定位，以了解 AD 中蛋白酶体基因的转录调控。结果发现，AD 大脑中的蛋白酶体活性显著受损，影响 26S 和 20S 复合物。蛋白酶体纯化后这种蛋白水解能力的降低仍然存在，表明蛋白酶体复合物存在内在缺陷。分离的蛋白酶体的蛋白质组学分析显示，组成型蛋白酶体复合物的丰度降低，且蛋白酶体与易聚集底物（如 tau 蛋白、α- 突触核蛋白和 p62 蛋白）共纯化，表明蛋白酶体被困在病理性聚集体中。转录组学分析显示，随着 Braak 分期进展，组成型蛋白酶体亚基基因逐渐下调，即使在无明显 tau 聚集的组织中，最早的 Braak 分期也出现下调。神经元受到的影响最为显著，而非神经元细胞的蛋白酶体相关基因表达无实质性差异，这可能与免疫蛋白酶体的诱导有关。尽管关键转录因子 NFE2L1（通常驱动蛋白酶体基因转录）的表达升高，但 AD 大脑中 NRF1 的核定位受损，阻止了蛋白酶体成分的预期代偿性上调。总之，我们的研究结果表明，AD 中的蛋白酶体功能障碍发生较早且随着疾病进程加重。蛋白酶体复合物的内在改变，加上蛋白酶体亚基的早期转录下调和 NRF1 介导的调控通路破坏，共同导致蛋白质毒性应激和神经元易损性的恶性循环。恢复蛋白酶体功能和增强 NRF1 驱动的转录反应可能是保护蛋白质稳态和减轻 AD 神经退行性变的有前景的治疗策略。
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  • 《近代物理所揭示放射性认知功能障碍的发生/修复机制》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-07-31
    •         近期，中国科学院近代物理研究所科研人员利用兰州重离子研究装置（HIRFL）提供的碳离子束，对放射性认知功能障碍发生及修复的分子调控机理进行了研究，获得新进展。 　　放射性认知功能障碍是原发性及转移性脑肿瘤患者放疗时常见的副作用之一。随着综合治疗及精准放疗的发展，患者生存期显著增加，对放射性认知功能障碍的发生机制、预防及治疗方法的研究已经成为放射医学关注的热点。 　　此项研究成功建立了重离子诱发的放射性认知功能障碍小鼠模型，识别了63种海马组织线粒体差异表达蛋白，它们主要参与线粒体能量代谢途径与氧化应激。科研人员发现，海马组织中线粒体自稳态被严重干扰，氧化还原平衡被持续破坏，继而导致了能量衰竭以及持久的氧化胁迫。研究进一步阐明了NRF2 (NF-E2-related factor 2) 和PINK1 (PTEN induced putative kinase 1)信号通路共同抑制引发的线粒体功能紊乱，是放射性认知功能障碍发生的关键信号途径。反之，在离体小鼠海马神经元细胞和活体小鼠海马组织中通过上调NRF2和PINK1的表达水平，恢复了细胞线粒体功能，使得放射性认知功能障碍被逆转或修复。 　　此项研究首次揭示了重离子介导的放射性认知功能障碍发生/ 修复的关键调控机制，首次提出了NRF2和PINK1成为放射性认知功能障碍防治的潜在靶点，为肿瘤放射治疗过程中受牵连正常组织的精准辐射防护研究提供了新思路。 　　该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委员会—中国科学院大科学装置联合基金重点项目、国家自然科学基金面上项目及中国科学院西部人才项目的资助。 　　研究结果发表于Redox Biology, 2018,17:143-157。
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