2024年5月1日，哥伦比亚大学Charles S. Zuker、Hao Jin共同通讯在Nature发表题为A body–brain circuit that regulates body inflammatory responses的文章，揭示了一种有效调控炎症反应的体-脑回路。
研究人员证明，外周免疫损伤，如脂多糖（LPS）给药，可以有效激活脑干内孤束尾核（caudal nucleus of the solitary tract, cNST）的神经元。值得注意的是，沉默这些LPS激活的cNST神经元会导致不受控制的炎症反应加剧，其特征是促炎细胞因子的急剧增加和抗炎介质的减少。相反，激活这些神经元可以抑制炎症，降低促炎细胞因子水平，同时增强抗炎反应。
通过单细胞RNA测序和功能成像实验，作者确定了表达多巴胺β羟化酶（dopamine beta-hydroxylase, DBH）的特定群体的cNST神经元是该免疫调节回路中的关键参与者。这些DBH+神经元的清除或激活分别再现了失调或抑制的炎症反应，突出了它们在维持免疫稳态中的关键作用。但是，大脑是如何感知和应对周围炎症的呢？作者证明了迷走神经感觉神经元的不同群体对促炎和抗炎细胞因子有选择性的反应，并将这些信息传递给cNST DBH+神经元。具体而言，TRPA1+迷走神经神经元对抗炎细胞因子IL-10有反应，而CALCA+神经元被促炎信号激活。值得注意的是，激活这些迷走神经群体模拟了直接调节cNST DBH+神经元的效果，强调了它们在神经免疫回路中的功能整合。
这一发现的治疗潜力是惊人的。在溃疡性结肠炎模型中，激活TRPA1+迷走神经神经元或cNST-DBH+神经元保护小鼠免受致命的LPS诱导的内毒素血症的影响，并改善疾病的严重程度。相反，这种回路的持续激活削弱了宿主清除细菌感染的能力，凸显了最佳免疫功能所需的微妙平衡。
这项开创性的工作揭示了一种以前未被重视的监测和调节炎症反应的体脑回路。通过确定关键的神经元参与者及其功能作用，作者为理解大脑如何调节免疫提供了一个框架，并为从自身免疫疾病到细胞因子风暴和感染性休克等一系列免疫疾病的治疗干预提供了令人兴奋的新途径。这一神经免疫轴的发现为我们理解神经系统和免疫系统之间复杂的相互作用开辟了一个新的前沿，为进一步探索免疫调节的神经回路及其开发新的免疫调节疗法的潜力铺平了道路。
2024年7月24日，华盛顿大学Robert D. Schreiber通讯在Nature发表题为Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy的文章，揭示了癌症免疫疗法的一个新方面：细胞毒性Tr1 CD4 T细胞在抑制抗肿瘤反应中的作用。
该研究表明，治疗性肿瘤特异性新抗原（neoAg）肽疫苗的有效性高度依赖于疫苗中含有的MHC-II neoAg的剂量。令人惊讶的是，在疫苗中过量装载肿瘤表达的MHC-II新表位可以完全逆转疫苗疗效。鉴于人们对个性化癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式越来越感兴趣，这一发现尤其重要。研究人员证明，疫苗中高剂量的MHC-II neoAg会导致细胞毒性Tr1 CD4 T细胞的产生，这些细胞不同于调节性T细胞（Treg），但是也具有强大的免疫抑制活性。这些Tr1细胞的特征是IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的表达，能选择性地杀死MHC-II肿瘤抗原呈递1型常规树突状细胞（cDC1），导致肿瘤中cDC1的数量减少。cDC1的这种耗竭会损害细胞毒性CD8+T细胞反应的发展，从而阻碍免疫的抗肿瘤作用。
该研究进一步确定LILRB4是这些抑制性CD4+T细胞的标志物，为治疗干预提供了潜在的靶点。研究人员表明，用单克隆抗体阻断LILRB4可以逆转Tr1细胞的抑制作用，恢复IL-2的产生，增强促进抗肿瘤反应的分子的表达。此外，他们还证明，CD8导向的IL-2突变蛋白可以绕过HDVax（high doses of the same MHC-II neoAg）诱导的免疫抑制，导致肿瘤消退。研究结果还表明，Tr1细胞的诱导需要cDC2/单核细胞的存在。当这些细胞被敲除时，Tr1细胞的产生减少，HDVax的抑制作用被消除，表明cDC2/单核细胞在Tr1细胞的发育及其随后的免疫抑制功能中起着至关重要的作用。
总体而言，这项研究提供了对疫苗中MHC-II新抗原剂量如何深刻影响癌症免疫疗法结果的新理解。作者确定了肿瘤和免疫系统之间复杂相互作用的新参与者，并提供了克服Tr1细胞免疫抑制作用的潜在策略。
