2023年12月20日，科隆大学Aleksandra Trifunovic、Manolis Pasparakis团队在Nature发表题为Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes的文章。
该研究发现线粒体功能障碍导致IEC中乳糜微粒的生成受损和脂滴积聚，从而减少了食物脂质向外周组织的输送。
首先，特异性敲除IEC中的线粒体天冬氨酸-tRNA合成酶DARS2导致了动物出生后生长迟缓和近端小肠上皮细胞中大量脂滴的积累。脂质组学分析显示肠道甘油三酯增加，肝脏甘油三酯减少。这表明IEC到肝脏的脂质输送受到了影响。在IEC中清除线粒体的SDHA（II复合物）或COX10（IV复合物装配因子）表现出与DARS2缺失相似的病理表型。这表明是线粒体功能障碍，而不是特定蛋白质的缺失，导致了肠细胞中脂质处理的障碍。
在成年小鼠中诱导性地特异性敲除IEC中的DARS2会导致代谢缺陷、整合性应激反应的激活以及近端而非远端肠上皮细胞中的脂滴积累。饮用无脂饮食可以防止脂质积累，表明脂滴的来源是食物摄入。代谢追踪实验证明Dars2缺陷小鼠血浆中的口服脂质示踪物的出现减少。脂质输送到外周组织受到影响，而葡萄糖摄取受到的影响较小。这揭示了线粒体在IEC食物脂质处理中的关键作用。进一步分析发现Dars2缺陷小鼠中乳糜微粒减少，表明产生和/或分泌受损。电镜显示Dars2缺陷的肠上皮细胞中缺乏含乳糜微粒的高尔基体复合物，表明分泌途径的缺陷可能是脂质输送降低的基础。
免疫染色显示DARS2缺失后高尔基网络逐渐分散，且先于脂滴的大量形成。这说明高尔基体的去结构化可能是肠上皮细胞中食源脂质积累的原因。抑制线粒体功能还使IEC-6细胞中的高尔基复合物分散。
综上所述，研究表明线粒体对于肠上皮细胞中食源脂质处理至关重要。缺陷的乳糜生成和分泌途径功能障碍介导了这些效应。这些发现对于理解线粒体疾病患者肠道并发症具有重要意义。
