《7月24日_科学家通过大规模化合物再利用发现SARS-CoV-2抗病毒药物》

  • 来源专题:COVID-19科研动态监测
  • 编译者: zhangmin
  • 发布时间:2020-07-28
  • 《自然》于7月24日发表了一篇关于通过大规模化合物再利用发现SARS-CoV-2抗病毒药物的已被接受出版但未经编辑的手稿。
    2019年,SARS-CoV-2的出现引发了一场严重肺炎样疾病的全球大流行,被称为2019冠状病毒病(COVID-19)。疫苗的研制可能需要至少12-18个月的时间,而批准一种新型抗病毒治疗药物的典型时间可能超过10年。因此,重新利用已知药物可以显著加快新疗法在COVID-19大流行中的应用。为此,美国桑福德•伯纳姆•普雷比斯医学发现研究所建立了一个包含约12000个临床阶段或FDA批准的小分子的已知药物库。该团队报告了对100个抑制病毒复制的分子的鉴定,包括21种显示剂量反应关系的已知药物。其中13种有效浓度可能与患者可达到的治疗剂量相当,包括PIKfyve激酶抑制剂apilimod2-4和半胱氨酸蛋白酶抑制剂MDL-28170、Z LVG CHN2、VBY-825和ONO 5334。值得注意的是,MDL-28170、ONO 5334和apilimod被发现可以拮抗人ipsc衍生的肺细胞样细胞中的病毒复制,而PIKfyve抑制剂在原代人肺外植体模型中也显示出抗病毒效果。由于该研究中发现的大多数分子已经进入临床,这些化合物已知的药理和人体安全性将有助于加速这些药物治疗COVID-19的临床前和临床评估。
    原文链接:
    https://www.nature.com/articles/s41586-020-2577-1

  • 原文来源:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2577-1
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    • 来源专题:COVID-19科研动态监测
    • 编译者:YUTING
    • 发布时间:2021-12-15
    • Medicalxpress网站12月7日消息,日本和美国的研究人员发现SARS-CoV-2可以破坏与主要组织相容性复合体(MHC)I类免疫复合物相关的一种重要分子途径。研究人员表示,该研究揭示了SARS-CoV-2如何逃避人类免疫防御系统,有助于研究人员了解COVID-19的形成机制,该形成机制可能为药物发现提供新的分子靶标。 研究人员使用生物信息学方法来研究,与未感染SARS-CoV-2的个体相比,SARS-CoV-2如何改变COVID-19患者免疫系统中的基因表达。这是一种有用的方法,可以研究复杂的细胞信号通路的功能,这些信号通路可触发免疫反应,以对抗有害的细菌和病毒。MHC I类分子是免疫反应中对抗病毒的的核心武器。当病毒感染细胞时,细胞促进病毒抗原在被感染的细胞表面表达,引起细胞毒性T细胞的注意。这些免疫细胞(细胞毒性T细胞)可瞄准并摧毁受感染的细胞,以及入侵它们内部的病毒。 研究人员还利用SARS-CoV-2感染了人类细胞系,以验证此发现。结果显示,SARS-CoV-2的蛋白质ORF 6可抑制宿主细胞蛋白NLRC5的产生,该蛋白负责激活MHC I类途径。这种情况以两种方式发生。ORF6阻碍细胞信号传导,从而抑制NLRC5的表达。ORF6还阻碍NLRC5发挥其功能。其他传染性病毒,如HIV和MERS,也靶向MHC I类途径。如果没有激活MHC I类途径,受感染细胞中的病毒可隐藏在免疫系统之外。这解释了为什么SARS-CoV-2可在患者体内持续存在,以及为什么其可以持续传播给他人,导致大流行。研究人员即将进行下一步研究,以寻找和测试阻断ORF6病毒蛋白活性的药物,以恢复宿主细胞激活MHC的能力。如果成功,这些药物可以帮助宿主免疫系统清除病毒本身,有效地增强免疫反应。
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    • 发布时间:2021-12-15
    • Phys.org网站11月26日消息,杜克大学的研究人员发现了能够挟持冠状病毒RNA链并阻止其复制的化合物,该研究已发表在《科学进展》(Science Advances)上。 研究人员开发的新药不是针对组成病毒蛋白质的部分(A、C、G和U的线性序列),而是针对病毒RNA链折叠成的复杂三维结构。研究人员在筛选可对抗肠道病毒71型的药物时发现小分子阿米洛利(amilorides)可与病毒遗传物质中的发夹状折叠物结合,进而阻止病毒复制。研究人员测试了23种基于阿米洛利的分子,以筛选可对抗普通感冒冠状病毒的药物。最终,研究人员发现有三种化合物可使病毒载量降低。研究人员将这些分子添加到被冠状病毒感染的猴子细胞中,24小时内,病毒载量降低,而且这些分子不会对宿主细胞造成损害。其效果随着分子剂量的增大而变好。研究人员在感染了SARS-CoV-2的细胞中测试这些分子时,得到了类似的结果。 研究表明,这些分子通过与病毒基因组RNA前800个位点中的一个位点结合来阻止病毒复制。这段RNA中的大部分不编码蛋白质,而是驱动蛋白质的生产。该区域可折叠为多个凸起的发夹状结构。利用计算机建模和核磁共振波谱技术,研究人员能够分析这些RNA的3D结构,并精确定位化合物结合的位置。研究人员表示,此次发现的RNA环形和凸起不仅可以对抗SARS-CoV-2,还可以对抗其他冠状病毒。