立即早期反应3相互作用蛋白1 (IER3IP1)是一种内质网(ER)驻留蛋白，在胰腺细胞和发育中的大脑皮质中高度表达。在患有小头畸形和新生儿糖尿病的个体中发现了IER3IP1的纯合突变，但导致β细胞衰竭的潜在机制仍不清楚。在这里，我们使用基因组编辑干细胞分化为胰岛细胞来阐明IER3IP1新生儿糖尿病的分子基础。使用CRISPR/Cas9，我们产生了两种不同的IER3IP1突变人类胚胎干细胞系:一种患者突变的纯合敲入模型(IER3IP1V21G)和一种敲除(KO)模型(IER3IP1)。虽然这些突变干细胞系正常分化为定形内胚层和胰腺祖细胞，但我们观察到IER3IP1-KO干细胞衍生的胰岛(SC-islets)表现出β细胞数量显著减少和ER应激升高。选择性hooks试验显示，在IER3IP1突变β细胞中，胰岛素原从内质网到高尔基体的转运减少了三倍。此外，植入免疫缺陷小鼠的IER3IP1突变SC-胰岛显示人类胰岛素分泌缺陷，表明IER3IP1突变对β细胞功能的有害影响。我们的研究对IER3IP1在人β细胞生物学中的作用提供了有价值的见解，并建立了一个有用的模型来研究β细胞内ER-Golgi转运缺陷。
文章亮点
IER3IP1突变与小头畸形、癫痫和早发性糖尿病综合征1的发展有关。然而，细胞功能障碍的潜在分子机制尚不清楚。
使用靶向基因组编辑，我们在分化为胰岛谱系的人类胚胎干细胞系中产生了特异性IER3IP1突变。
IER3IP1的缺失导致干细胞来源的β细胞中胰岛素原内质网到高尔基体的运输减少三倍，导致体外和体内β细胞功能障碍。
IER3IP1的缺失也触发了内质网应激标志物的增加，表明内质网到高尔基体的运输途径对β细胞稳态和功能的关键作用。
