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《二甲双胍可以降低抗逆转录病毒治疗HIV患者的CD4 T细胞衰竭》

  • 来源专题：艾滋病防治
  • 编译者： 门佩璇
  • 发布时间：2019-11-22

  • 已知T细胞上阴性检查点受体（NCR）的增加与T细胞衰竭，效应器功能障碍和HIV病毒持续存在有关。二甲双胍（一种用于糖尿病的口服降糖药）可能具有以前未认识到的有益的免疫学作用。

    近日，美国夏威夷大学约翰·伯恩斯医学院的研究者们开展了一项为期24周的初步研究，研究涉及12位病毒抑制的HIV感染者，将他们随机分配至二甲双胍与观察组，研究评估了T细胞激活（CD38 + HLA-DR +）和NCR（程序性细胞死亡蛋白1 [PD1]，具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体[TIGIT]，以及含3个T细胞粘蛋白域[TIM3]）的出现频率。

    研究结果揭示，二甲双胍可以降低CD4 T细胞的PD1 +，PD1 + TIGIT +和PD1 + TIGIT + TIM3 +的表达频率。这将为制定有效的艾滋病治疗策略，减轻慢性并发症发生风险提供新的思路。

  • 原文来源：https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/AID.2019.0078
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相关报告

  • 《Immunity：确诊后立即开始抗逆转录病毒治疗可降低HIV患者的癌症风险》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-11-30
    • HIV感染者患皮肤癌和粘膜癌的风险增加，即使由于接受抗逆转录病毒治疗（ART），他们的血液中不再能检测到HIV病毒。在一项新的研究中，来自奥地利维也纳医科大学、路德维希-玻尔兹曼罕见与未诊断疾病研究所（LBI-RUD）和奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员发现HIV感染者开始ART治疗的时间可以影响肿瘤产生。相关研究结果于2021年11月22日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Delayed antiretroviral therapy in HIV-infected individuals leads to irreversible depletion of skin- and mucosa-resident memory T cells”。 HIV（人类免疫缺陷病毒）感染并破坏了表面携带特定分子（CD4受体）的T细胞。在这种疾病的过程中，这些CD4+T细胞被大量消耗，这与感染的风险增加有关。对HIV感染者进行ART治疗可以抑制病毒复制，减少病毒载量，使血液中不再能检测到HIV。这再次增加了血液中CD4+T细胞的数量，从而使患者对HIV的易感性恢复到正常。 也就是说，尽管经过多年的最佳ART治疗，HIV感染者仍然有更大的风险患上皮肤癌和粘膜癌。特别是，他们患那些由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症形式的风险更高。感染HIV的男性患HPV相关的肛门癌的风险比HIV阴性者高36倍之多。 开始ART治疗的时间影响了HIV患者的免疫反应 论文通讯作者Georg Stary及其研究团队描述了HIV患者免疫反应的组织特异性功能失调的一个新机制。 Stary说，“我们发现，组织特异性免疫反应存在差异，这取决于ART治疗是在诊断出HIV感染后立即开始还是延迟开始。”皮肤和粘膜中的组织驻留记忆T细胞在这一过程中发挥了重要作用：这些细胞是免疫记忆的一部分，当有机体先前与病原体接触时，可用于快速和有效地触发组织免疫反应。 组织驻留记忆T细胞的重要作用 在确诊后一段时间才开始ART治疗的HIV患者中，尽管血液中的CD4+T细胞数量很高，但皮肤和粘膜中的组织驻留记忆T细胞有不可逆转的耗竭现象。相反，如果及时开始ART治疗，组织驻留记忆T细胞的这种耗竭是可阻止的。此外，这些作者发现，患有HPV诱导的粘膜癌的HIV患者在粘膜中的组织驻留记忆T细胞数量减少。这可能解释了HIV感染者中HPV相关肿瘤的更大流行率和更严重的疾病进展。 Stary说，“这项研究的结果显示组织驻留记忆T细胞在HIV患者的皮肤癌和粘膜癌产生中起着重要的作用。此外，这些发现也可能对其他患皮肤癌和粘膜癌风险增加的患者有影响，类似的现象也可能在在器官移植后受到免疫抑制的患者中发挥作用。” 参考资料： Simona Saluzzo et al. Delayed antiretroviral therapy in HIV-infected individuals leads to irreversible depletion of skin- and mucosa-resident memory T cells. Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.021.
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  • 《Nat Immunol：糖尿病药物二甲双胍新用途！它通过抑制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来抑制HIV复制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-03-31
    • 在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点，并且在临床前实验中证实，一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。 具体而言，这些作者发现，当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时，它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现，在细胞培养物和小鼠实验中，糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程，从而抑制HIV在这些细胞中的复制。 论文共同第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院遗传学系助理教授Haitao Guo博士说，“这些研究结果表明，二甲双胍和其他降低T细胞代谢的药物可能是治疗HIV的有用辅助药物。”该研究的另一名共同第一作者为北卡罗来纳大学教堂山分校博士后研究助理Qi Wang博士。 根据世界卫生组织（WHO）的最新估计，全世界约有3800万人感染了HIV。医生们目前组合使用抗逆转录病毒药物（ART）来治疗HIV感染，以抑制HIV复制。然而，尽管接受了这种治疗，许多患者仍表现出病毒残留复制和免疫功能受损的迹象。即使是对ART药物反应良好的患者，也必须无限期地服用这些药物，因为HIV会将自己的DNA整入在一些受感染细胞的基因组中，而这些ART药物无法清除这种潜伏的病毒“库”。此外，ART药物的毒性意味着许多患者只能间歇性服用。因此，尽管取得了进展，但HIV治疗仍有很大的改进空间。 一种可能的治疗HIV的新方法不是直接攻击这种病毒，而是让它感染的细胞不太适合病毒复制。例如，其他研究已表明，HIV能促进CD4 T细胞的能量产生，这显然是为了增强这种病毒在这些细胞内复制的能力。Guo及其同事们在这项新的研究中试图更好地了解HIV是如何做到这一点的，以及逆转这种代谢效应是否可以抑制HIV。 他们与凯斯西储大学的Rafick-Pierre Sekaly博士和Khader Ghneim合作，分析了一项针对非洲和亚洲HIV感染者的研究中的CD4 T细胞基因表达数据，发现与这些患者的不良临床结果最密切相关的基因表达模式涉及一种叫做氧化磷酸化的能量产生过程。 他们随后发现，抑制CD4 T细胞氧化磷酸化的药物和其他化学化合物可以抑制HIV在这些细胞中的复制能力。其中的一种药物是糖尿病药物二甲双胍，它是世界上最广泛使用的处方药之一，被认为是安全和耐受性良好的药物，而且价格也很便宜。Guo及其同事们通过针对原代人CD4 T细胞以及携带人CD4 T细胞的小鼠的进一步实验证实，二甲双胍可以抑制HIV在这些细胞中的复制。 这些作者还研究了之前一项对服用ART药物的HIV患者队列的研究，发现在6个月的治疗后，相比于非糖尿病患者，患有2型糖尿病的患者（他们中的很多人服用过二甲双胍）的血液中的HIV水平平均降低了33%。这些糖尿病患者还平均具有较高的基线CD4 T细胞水平，而且在ART治疗后，CD4 T细胞水平恢复得更快。Ting说，“这些现实世界的发现与二甲双胍具有显著抗HIV效果的观点是一致的。” 这些作者最终将HIV增加CD4 T细胞中氧化磷酸化的能力追溯到它提高NLRX1水平，其中NLRX1是一种与称为细胞能量工厂的线粒体相关的蛋白。NLRX1似乎是HIV用于增强它在CD4 T细胞中复制的关键代谢开关，这又使其成为未来HIV治疗的潜在靶标。 Ting说，“这项研究展示了CD4 T细胞代谢在HIV中的重要性，并表明它可能是可靶向的，例如使用二甲双胍等可重新利用的药物，以降低HIV病毒载量并恢复这些疾病抵抗性的CD4 T细胞的水平。” 这些作者计划继续对二甲双胍作为抗HIV疗法的潜力进行临床前研究，可以想象，这种疗法可能减少对具有毒副作用的ART药物的需求，并且可能更早地提供给患者使用，以减少HIV病毒库的形成。他们指出，加拿大研究人员给出了一个非常不同的解释---二甲双胍可以通过改变肠道细菌的组成来减少炎症和慢性T细胞活化，从而帮助维持CD4 T细胞，后者已经在非糖尿病的HIV患者中进行了二甲双胍的临床试验，但尚未公布这种药物在改善HIV感染标志物方面的疗效。
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