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《Nature | 利用人脑类器官高通量单细胞基因编辑技术揭示自闭症发育缺陷》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-09-15

  • 2023年9月13日，奥地利科学院分子生物技术研究所Juergen A. Knoblich和李冲（共同通讯和共同一作）团队在Nature上发表了文章 Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism 。研究团队开发了一种崭新的高通量基因编辑和单细胞转录组测序技术（CHOOSE系统），将我们对自闭症的理解提升到了一个新的高度。   

    这项研究为自闭症基因研究提供了一个涵盖发育和细胞类型特异性的表型数据库。此外，研究人员发现了特定的细胞类型和基因调控网络更容易受到自闭症的影响，这需要未来更多的研究关注。CHOOSE系统为研究致病基因表型提供了一种系统性、定量化、高通量和高分辨率的技术，不仅适用于脑疾病的研究，还可用于研究其他器官系统疾病的机制。这将深化并加速我们对遗传疾病机制的研究。




    本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06473-y



  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06473-y
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相关报告

  • 《“垃圾”DNA中发现自闭症的新病因》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-06-04
    • 研究人员利用人工智能技术证明，所谓的“垃圾”DNA突变可导致自闭症。该研究于5月27日在Nature Genetics上发表，是第一个将此类突变与神经发育状况联系起来的研究。 该研究由Olga Troyanskaya与Robert Darnell合作领导。 Troyanskaya是纽约市Flatiron研究所计算生物学中心（CCB）的基因组学副主任，也是普林斯顿大学的计算机科学教授。 Darnell是洛克菲勒大学的Robert和Harriet Heilbrunn癌症生物学教授，也是Howard Hughes医学研究所的研究员。 他们的团队使用机器学习来分析1,790名自闭症患者及其未受影响的父母和兄弟姐妹的全基因组。这些人没有自闭症的家族史，这意味着他们病情的遗传原因可能是自发突变而不是遗传突变。 该分析预测了基因组部分中不编码蛋白质的遗传突变的分枝，这些区域经常被误认为是“垃圾”DNA。与非编码突变相关的自闭症病例的数量与禁用基因功能的蛋白质编码突变相关的病例数相当。 Troyanskaya说，这项工作的意义超越了自闭症。 “这是第一次明确证实非遗传性非编码突变导致任何复杂的人类疾病或病症。” 研究报告的共同作者，CCB和普林斯顿的Jian Zhou说，科学家可以应用新研究中使用的相同技术来探索非编码突变在癌症和心脏病等疾病中的作用。 “这使人们对不仅是自闭症，而且还有许多人类疾病的原因有了新的认识。” 只有1％到2％的人类基因组由编码制造蛋白质蓝图的基因组成。这些蛋白质在我们的身体中执行任务，例如调节血糖水平，对抗感染和在细胞之间发送通信。然而，我们基因组的另外98％不是基因死重。非编码区有助于调节基因何时何地产生蛋白质。 在没有自闭症家族史的个体中，蛋白质编码区域的突变占自闭症病例的最多30％。证据表明，引起自闭症的突变也必须发生在基因组的其他地方。 揭示哪些非编码突变可能导致自闭症是棘手的。单个个体可能具有数十个非编码突变，其中大多数是个体独有的。这使得识别受影响人群中常见突变的传统方法无法实现。 Troyanskaya和她的同事采取了新的方法。他们训练机器学习模型来预测给定序列如何影响基因表达。 普林斯顿Troyanskaya实验室的研究科学家Chandra Theesfeld说：“这是对我们在分析中引入的基因研究思路的转变。” “除了研究大群个体共有基因突变的科学家之外，我们在这里应用了一套智能，复杂的工具，告诉我们任何特定的突变将会发生什么，甚至是那些罕见或以前从未观察到的突变。” 研究人员通过将机器学习模型应用于称为Simons Simplex Collection的遗传数据宝库来研究自闭症的遗传基础。 Flatiron Institute的母公司Simons Foundation制作并维护了存储库。 Simons Simplex Collection包含由自闭症儿童，未受影响的兄弟姐妹及其未受影响的父母组成的近2,000个“四重奏”的全基因组。 这些四人组既往没有自闭症的家族史，这意味着非遗传性突变可能是受影响儿童病情的原因。 （这种突变在精子和卵细胞以及胚胎中自发发生。） 研究人员使用他们的模型预测每个自闭症儿童的非遗传性非编码突变的影响。然后，他们将这些预测与孩子未受影响的兄弟姐妹中相同的，未突变的链的影响进行了比较。 “Simons Simplex Collection的设计使我们能够进行这项研究，”周说。 “未受影响的兄弟姐妹是一个内置的控制。” 分析显示，许多自闭症儿童的非编码突变改变了基因调控。此外，结果表明突变影响了大脑中的基因表达和已经与自闭症相关的基因，例如那些负责神经元迁移和发育的基因。 “这与自闭症最有可能在大脑中的表现形成一致，”该研究的共同作者，CCB研究科学家Christopher Park说。 “这不仅仅是突变发生的数量，而是发生了什么样的突变。” 研究人员在实验室实验中测试了一些非编码突变的影响。他们将自闭症儿童中发现的预测高影响突变插入到细胞中，并观察到基因表达的变化。这些变化肯定了模型的预测。 Troyanskaya说她和她的同事将继续改进和扩展他们的方法。最终，她希望这项工作能够改善遗传数据如何用于诊断和治疗疾病和疾病。 “现在，98％的基因组通常被扔掉，”她说。 “我们的工作可以让你思考98％我们能做些什么。” ——文章发布于2019年5月27日
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  • 《Nature | 单细胞整合揭示炎症性肠道疾病中的化生》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：朱晓琳
    • 发布时间：2024-12-02
    •   人类细胞图谱（HCA）旨在绘制人体细胞（生命基本单元）的全面参考图谱——作为理解人体健康和诊断、监测、治疗疾病的基础。近日，HCA联盟在自然系列（Nature Portfolio）和Genome Biology发表了一系列论文，展示了多个图谱的早期草图以及分析工具。（见参考链接）   在《Nature》2024年11月20日发布的论文《Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory gut diseases》中，Amanda Oliver和同事绘制的胃肠道图谱揭示了克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病的相关细胞改变。   胃肠道是一个多器官系统，对于有效吸收营养和屏障免疫至关重要。基因组学的进步和胃肠道疾病的激增，推动了对构成健康和疾病中胃肠道组织的细胞进行分类的努力。作者系统整合了 25 个单细胞 RNA 测序数据集，涵盖发育中和成年期的整个健康胃肠道。文章使用新开发的自动化质量控制方法 （scAutoQC） 统一处理了来自 189 个健康对照的 385 个样品，从而产生了具有大约 110 万个细胞和 136 个细粒细胞状态的健康参考图谱。文章将涵盖胃肠道癌症、乳糜泻、溃疡性结肠炎和克罗恩病的 12 个胃肠道疾病数据集锚定在此参考中。利用这 160 万个细胞资源 （gutcellatlas.org），本文发现了肠道炎症性疾病中起源于干细胞的上皮细胞化生，与幽门和 Brunner 腺中的细胞具有转录相似性。虽然以前与黏膜愈合有关，现在通过募集包括 T 细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞，将幽门腺化生细胞与炎症联系起来。总体而言，本文描述了炎症诱导的干细胞变化，这些变化会改变粘膜组织结构并促进进一步的炎症，这一概念适用于其他组织和疾病。 图|a，图谱的示意图概述，表示健康参考作为核心，并通过迁移学习映射其他疾病数据集。GI，胃肠道;QC，质量控制。面板 a 中的示意图是使用 BioRender（https://biorender.com） 创建的。b，scAutoQC 概述，一种用于去除低质量细胞的自动化、无监督质量控制方法。UMAP，均匀流形近似和投影。c，每项研究的细胞和供体数量概述，按年龄和胃肠道区域（y 轴）细分。圆点大小表示供体的数量，颜色表示细胞的数量。y 轴的颜色表示宽层器官（口腔粘膜、唾液腺、食道、胃、小肠、大肠和肠系膜淋巴结 （MLN））。
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