2023年12月6日，美国Broad研究所Siwei Chen和Konrad J. Karczewski联合Benjamin M. Neale和Daniel G. MacArthur团队在Nature上发表了题为A genomic mutational constraint map using variation in 76,156 human genomes的文章。研究人员建立了gnomAD v3，整合分析了7.6万余人的全基因组测序数据——这是目前最大的人类全基因组等位基因频率的开源数据库——并利用它构建了人类全基因组的变异受限图谱（genome-wide mutational constraint map）。
研究人员提出了一个新的适用于模拟非编码区变异的统计模型，该模型结合了局部DNA序列和区域基因组特征对突变率的影响，以更准确的度量自然选择对于任一特定DNA区域发生突变的限制程度。大规模分析结果显示，与蛋白质编码区相比，非编码区整体上受到负选择的程度较弱；但在所发现的变异受限的区域中，富集了具有基因调控功能的元件，以及与人类疾病和特征相关的变异，这为定位和表征功能性非编码区域提供了有效帮助。同时，研究人员还发现，变异受限的调控元件更倾向于调控那些同样受限的蛋白质编码基因，这提示我们，通过研究非编码区，可以更好地识别功能重要的基因，更完整地了解它们的调控机制和网络，以及它们的变异对于人类复杂遗传疾病和表型的影响。
总的来说，该研究拓展了我们对于人类非编码DNA的认识。研究人员所构建的全基因组范围的变异受限图谱有助于科研人员发现和解释在人类健康中起着关键作用的遗传变异；而这些变异可能在罕见病患者的基因诊断中被检测到，为患者疾病的遗传原因提供重要线索，进而有望为针对性的精准治疗提供新的思路和方法。
