2024年2月7日，博德研究所的研究人员在Nature在线发表题为Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs的文章。
将全基因组关联研究 （GWAS） 的变异与疾病的潜在机制联系起来仍然是一个挑战。对于某些疾病，一个成功的策略是寻找多个GWAS位点包含在同一生物途径中起作用的基因的病例。然而，我们对哪些基因在哪些通路中起作用的了解并不完整，特别是对于细胞类型特异性通路或研究不足的基因。
该研究介绍一种将GWAS变体连接到函数的方法。该方法使用表观基因组学数据将变异与基因联系起来，使用Perturb-seq将基因与通路从头联系起来，并整合这些数据以识别GWAS位点与通路的收敛性。研究人员应用这种方法来研究内皮细胞在冠状动脉疾病 （CAD） 遗传风险中的作用，并发现 43 个 CAD GWAS 信号汇聚在脑海绵状血管畸形 （CCM） 信号通路上。该通路的两个调节因子 CCM2 和 TLNRD1 均与 CAD 风险变异相关，调节其他 CAD 风险基因并影响内皮细胞中的动脉粥样硬化保护过程。这些结果提出了一个模型，其中CAD风险部分是由致病基因收敛到内皮细胞中的特定转录途径驱动的。他们突出了常见和罕见血管疾病（CAD 和 CCM）之间的共同基因，并将 TLNRD1 确定为 CCM 信号通路中一种新的、以前未表征的成员。这种方法对于将变异与其他常见多基因疾病的功能联系起来将非常有用。
