一项新的研究发现，一种名为ATDC的基因的作用是胰腺癌发展所必需的。
这项工作建立在这样的理论基础上：许多癌症在成体细胞 - 重新供应细胞因损伤和炎症而丧失 - 时转变为更多“原始的”高增长细胞类型，如驱动胎儿发育的细胞类型。
当这种逆转在其他遗传错误出现时，一个意味着快速启动和停止的修复过程继续不受控制。
在5月2日在线发表于Genes＆Development杂志的一项小鼠和人类患者样本的研究中，揭示了这种致癌原因转化为原始细胞的新细节，以及ATDC在胰腺癌形成中的作用。
该研究由纽约大学医学院和密歇根大学安娜堡分校的研究人员发现，如果胰腺细胞在受伤的情况下重新获得原始干细胞质量并经历早期步骤导致胰腺癌的发展。
“我们发现在胰腺细胞中删除ATDC基因导致了在一个众所周知的小鼠模型中观察到的最深刻的肿瘤形成块之一，该模型被设计用于发展胰腺导管腺癌或PDA，它忠实地模仿人类疾病，”通讯作者Diane Simeone，医学博士，纽约大学朗格健康的Perlmutter癌症中心胰腺癌中心主任。 “我们认为这种删除可以减缓癌症的发展，而不是完全阻止它。”
Simeone说，在这些病例中寻求更好的治疗是特别紧迫的，因为PDA对任何主要恶性肿瘤的预后最差，并且有望在2030年成为癌症相关死亡的第二大原因。
愈合失败
该研究的重点是胰腺中的腺泡细胞，它通过合作管道网络分泌消化酶进入小肠。这些相同的消化酶可使该组织受到低水平的损伤。作为回应，腺泡细胞已经进化为易于切换回类似于其高生长祖先的干细胞类型，这是它们与胰管细胞共有的特征。
研究人员表示，这种再生能力是有代价的，因为这些细胞在获得随机DNA变化时容易发生癌变，包括已知可导致90％以上胰腺癌侵袭性生长的KRAS基因。
具体地，已知应激的腺泡细胞暂时经历腺泡 - 导管化生或ADM，向原始细胞类型重新供应细胞的步骤。这为第二次转变为胰腺上皮内瘤变（PanIN）奠定了基础，其中细胞在正常对照下不再繁殖。
在目前的研究中，研究人员发现当存在ATDC基因时，突变体KRAS和其他遗传异常在100％的研究小鼠中诱发侵袭性胰腺癌，但是没有相同的癌症倾向小鼠缺乏该基因。 ATDC“敲除”小鼠中的腺泡细胞也没有经历ADM或转化为PanIN。
为了更好地了解胰腺癌形成的早期步骤，研究小组通过用天竺葵素（一种损害胰腺组织的信号蛋白片段）处理它们来人工引起小鼠胰腺炎。 ATDC基因表达在损伤后没有立即上升，但在几天后增加，并且与腺泡细胞遗传重编程为导管细胞前体所需的时间范围一致。
进一步的实验证实，ATDC的表达触发了β-连环蛋白，这是一种细胞信号蛋白，在接受正确的触发后，会激活包含SOX9的基因。早期的研究将SOX9与导管干细胞的发展和PDA中的侵袭性生长联系起来。与这项工作一致，目前的研究发现缺乏ATDC的细胞不能成为癌细胞是由于它们不能诱导SOX9表达。
作者还检测了来自12个人胰腺组织样本的ADM病变中的ATDC表达。研究小组发现它在人类ADM病变中与β-连环蛋白和SOX9一起更活跃，并且在ADM转变为人胰腺导管腺癌期间其活化进一步增加。
Simeone说，研究结果将ATDC，β连环蛋白，SOX9及其信号传导伙伴确定为设计新的治疗方法和胰腺癌预防策略的潜在目标。
纽约大学医学院的研究作者是Simeone，他是第一作者Lidong Wang，Andrea Zamperone，Daniel Diolaiti和来自外科和Perlmutter癌症中心的Vinee Purohit; Christina Hadju病理学系，Dafna Bar-Sagi生物化学与分子药理学系;和Perlmutter癌症中心生物信息学核心的Igor Dolgalev。来自密歇根大学安娜堡分校的研究作者是放射肿瘤学系的Mats Ljungman和Huibin Yang;内科医学系的Howard Crawford和Phillip Palmbos; Christopher Halbrook和Ethan Abel分子与综合生理学系;和滨海帕斯卡迪马利亚诺在外科。研究作者还是MD安德森癌症中心胃肠病学，肝脏病学和营养学系的Andrew Rhim。
这项工作得到了国家癌症研究所拨款2R01CA131045和1R01CA174836以及天基金会的资助。
——文章发布于2019年5月1日
