2024年7月3日，波士顿儿童医院Jonathan C. Kagan通讯在Nature发表题为Molecular definition of the endogenous Toll-like receptor signalling pathways的文章，提供了内源性TLR信号通路的分子定义，揭示了这些通路的动态和复杂性质。
该研究采用了一种新的方法来设计巨噬细胞，使内源性myddsome成分MyD88能够进行可视化和蛋白质组学分析。研究人员发现，myddosome与激活的TLR动态相互作用，并在24小时内发生大小、数量和组成的变化。超分辨率显微镜显示，在大多数线粒体中，MyD88组织成桶状结构，作为效应蛋白募集的支架。对线粒体的蛋白质组学分析发现，从受体本身到最终效应反应，TLR信号通路的每个阶段都涉及丰富的蛋白质。这一综合分析使研究人员能够定义这些效应模块之间的上位关系，为理解该通路在健康和疾病中的运作提供了一个框架。
作者发现，myddosome不是静态结构，而是高度动态和长寿的实体。myddosome能够从这些结构中协调整个TLR通路的复杂细胞反应。通过进一步观察，作者强调了myddosome的动态性，即它们可以与激活的TLR形成短暂接触，然后在无TLR的状态下继续长时间发挥作用。该研究还深入探讨了IRAK家族中的激酶IRAK4在myddsome动力学和可塑性中的作用。已知IRAK4缺陷与TLR信号传导缺陷有关，研究证实IRAK4在控制myddsome稳定性和可塑性方面具有独特的地位。研究人员发现，IRAK4对维持myddsome动力学至关重要，它的缺失会导致myddsome大小和持久性的变化，以及分解率的降低。
此外，该研究强调了自噬在myddsome清除中的重要性。发现尽管自噬相关蛋白和p62 cargoreceptor不调节TLR信号结果或myddosome动力学和可塑性，它们参与靶向myddosome残余物从胞质溶胶中清除的过程。这些发现的意义超出了基础免疫学的范畴。myddosome的动态和适应性表明，它们可能在自身免疫性疾病和癌症等各种病理条件下发挥作用。这项研究的见解可能为开发针对TLR信号通路特定成分的新治疗策略铺平道路，为治疗广泛的免疫介导疾病提供希望。
总之，此工作提供了内源性TLR信号通路的详细分子图谱，揭示了myddosome的动态和多功能性质。这项研究不仅促进了我们对天然免疫反应的理解，而且为靶向疗法的发展开辟了新的途径。
