2023年12月18日，巴塞罗那科学技术研究所的研究人员在Nature杂志在线发表了题为The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition的文章。
成千上万的蛋白质现在已经被基因验证为数百种人类疾病的治疗靶点。然而，实际上只有极少数被成功瞄准，许多被认为是“无药可救”。对于通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥功能的蛋白质来说尤其如此: 直接抑制结合界面是困难的，需要鉴定变构位点。然而，大多数蛋白质没有已知的变构位点，也不存在任何蛋白质的全面变构图谱。
该研究通过绘制 KRAS 中抑制变构通信的多个全局图谱来解决这一缺陷。研究人员量化了 > 26,000个突变对 KRAS 折叠及其与六个相互作用伙伴的结合的影响。双突变体中的遗传相互作用使研究人员能够进行大规模的生物物理测量，推断出 > 22,000个因果自由能变化。这些能量景观量化突变如何调整信号蛋白的结合特异性，并为重要的治疗靶标绘制抑制性变构位点。变构增殖在 KRAS 的中央 β 片上特别有效，并且多个表面口袋被遗传验证为变构活性，包括蛋白质的 C- 末端叶中的远端口袋。变构突变通常抑制与所有测试效应物的结合，但它们也可以改变结合特异性，揭示调节途径激活的调节、进化和治疗潜力。使用这里描述的方法，应该可以快速和全面地鉴定许多蛋白质中的变构靶位点。
