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《美国研究人员建立新冠病毒非转基因小鼠感染模型》

  • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
  • 编译者： 陈方
  • 发布时间：2020-09-10

  • 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的传染病大流行已在全球范围内感染了数百万人，并导致数十万人死亡，同时造成了全球严重的经济困境。缺乏大量易感的小动物模型限制了评估抑制SARS-CoV-2感染和开发改善疾病的潜在疗法和疫苗。
    由于其血管紧张素转换酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体的种属特异性差异，因此市售的小鼠实验室品系不容易被SARS-CoV-2感染。为解决这一问题，美国华盛顿大学医学院建立了一种新冠病毒非转基因小鼠感染模型。研究人员通过鼻内接种将编码人ACE2（hACE2）的复制缺陷腺病毒转导到BALB/c小鼠中，成功地使小鼠肺组织中表达hACE2受体，随后研究人员利用SARS-CoV-2病毒感染这些小鼠，结果证明hACE2转导的小鼠被SARS-CoV-2有效地感染，这导致肺组织中出现高病毒滴度，小鼠出现新冠肺炎肺病理学特征同时体重减轻。为了揭示中和性抗体的治疗作用，研究人员给这些小鼠进行了中和性单克隆抗体治疗，结果发现中和性抗体治疗减少了病毒在肺部的负担，同时减轻了炎症和体重减轻的症状。可获得的SARS-CoV-2感染和发病机理的小鼠模型的开发将加快治疗药物和疫苗的测试和部署。相关研究成果已于2020年6月10日发表在Cell上。
    宋琪 编译自https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2820%2930742-X
    原文标题：A SARS-CoV-2 Infection Model in Mice Demonstrates Protection by Neutralizing Antibodies

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  • 《2019新型冠状病毒小鼠感染模型的建立》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2020-06-01
    • 5月21日，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心成功开发新型冠状病毒SARS-CoV-2转基因小鼠模型，以“Pathogenesis of SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme2”为题在线发表（论文链接附后）。研究团队使用SARS-CoV-2感染HFH4-hACE2小鼠（使用HFH4肺纤毛上皮细胞特异性启动子将hACE2基因转入小鼠中），通过持续监测小鼠临床症状，观察组织病理变化以及各组织中病毒载量情况，发现感染的小鼠产生了与COVID-19患者类似的间质性肺炎；预先暴露于SARS-CoV-2可以保护小鼠免受病毒的致死感染。该模型的建立为测试潜在疫苗和抗病毒药物提供了有利的工具。 研究团队前期鉴定出SARS-CoV-2利用人血管紧张素转化酶2（hACE2）作为受体入侵宿主细胞而无法使用鼠血管紧张素转化酶2（mACE2），这意味着普通小鼠可能无法有效感染SARS-CoV-2。为了建立SARS-CoV-2小动物感染模型，研究团队迅速利用优势资源，使用实验室之前引进的HFH4-hACE2转基因小鼠对SARS-CoV-2的致病性进行研究。作者在使用SARS-CoV-2感染小鼠后，发现部分小鼠出现明显的体重降低并最终死亡。小鼠肺部在感染第1天和第3天时就出现少量炎性细胞浸润和纤维蛋白渗出的情况。从感染后5天起，小鼠出现重症和轻症两种不同的表型：重症小鼠（27.3%）肺部展现出严重的血管周-支气管周炎性细胞浸润，伴有部分支气管堵塞和透明膜形成；轻症小鼠肺部炎症反应减轻并逐渐恢复正常。病毒载量结果显示SARS-CoV-2主要感染小鼠的肺组织，但在部分小鼠的眼睛，心脏和脑组织中也发现了病毒RNA。 研究团队同时观察了SARS-CoV-2感染小鼠的生存率情况，发现部分小鼠在感染后死亡，主要原因可能是hACE2在小鼠脑中表达所致。通过对感染存活小鼠和未感染过的小鼠进行高剂量攻毒，发现被感染过的小鼠可以免受病毒的致死性攻击（图1）。 这项研究发现HFH4-hACE2转基因小鼠模型对SARS-CoV-2易感，小鼠肺组织是病毒的主要靶器官并且能部分模拟COVID-19的病理变化；预先暴露于病毒能保护小鼠免受严重的肺部感染（图2）。该模型的成功建立给疫苗及抗病毒药物提供了简便，高效的测试平台，为新冠肺炎疫情的控制提供了有力的科技支撑。 武汉病毒研究所博士研究生蒋人地、刘美琴、陈颖为该论文的共同第一作者，石正丽研究员与杨兴娄副研究员为该论文的共同通讯作者。北卡罗莱纳大学教堂山分校Ralph Baric教授为该论文的合作者。这项工作得到中国科学院先导专项、国家自然科学基金、中国科学院青促会等项目的大力支持。 图1.预先暴露于SARS-CoV-2可保护小鼠免受严重肺部感染。存活小鼠及初次感染小鼠在高剂量SARS-CoV-2感染后的体重变化情况（A）；生存率情况（B）；主要器官病毒载量情况（C）；肺组织病理变化及肺组织与脑组织病毒抗原表达情况：初次感染（D，F，H），再次感染（E，G，I）。 《细胞》（Cell）期刊论文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30622-X 原文链接：http://www.whiov.ac.cn/kyjz_105338/202005/t20200526_5597457.html
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  • 《新冠病毒感染模型研究取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-12-08
    • 目前，一些细胞（如Vero、VeroE6等）和动物模型（hACE2转基因小鼠、叙利亚黄金地鼠、雪貂、非人类灵长类动物等）常被用作新冠病毒（SARS-CoV-2）感染模型，但这些细胞系和动物模型并不能精准模拟人体的生理特征，且所用的动物模型仅表现出轻到中度的感染症状，一定程度限制了药物和疫苗真实有效性的测试。因此，迫切需要能够更好地模拟人体病理生理状态的研究模型。 近期，中国科学院微生物研究所毕玉海研究员团队分别与清华大学陈晔光院士团队、中国农业大学吴森教授团队合作，建立了人远端支气管类器官和新冠病毒受体hACE2转基因猪模型，为SARS-CoV-2/COVID-19发病机制的深入研究、精准治疗、疫苗和药物有效性及安全性测试提供了新的可靠的感染模型。 研究者从远端肺组织中培养生成人类远端支气管类器官（hDBOs），通过免疫荧光方法在这一模型中鉴定出6种细胞类型，分别为基底细胞、纤毛细胞、棒状细胞、AT1细胞、AT2细胞和杯状细胞，发现SARS-CoV-2可以感染这6种细胞类型。hDBOs感染SARS-CoV-2后，出现的病理变化与COVID-19患者的临床特征相似。对感染病毒后的hDBOs进行转录组学分析，发现一系列细胞反应:病毒感染早期角质化基因下调，随后发生从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换，脂肪酸代谢减少，内质网应激，细胞周期阻滞，凋亡以及溶酶体功能下降（图1）。清华大学王婷博士研究生、中国科学院微生物所张宁博士等为本研究论文第一作者，北京大学第三医院马少华副主任医师、中国科学院微生物所毕玉海研究员、清华大学陈晔光院士为通讯作者，中国科学院高福院士为共同作者。 hACE2人源化猪模型是通过位点特异性敲入人ACE2（hACE2）取代猪的ACE2所建立的新冠肺炎猪模型。在猪内源性ACE2启动子的调控下，几乎在所有组织中（脑组织除外）都有高表达hACE2，从肺和肾中分离出来的原代上皮细胞对SARS-CoV-2高度敏感，并表现出明显的细胞病变效应和对病毒N蛋白的免疫荧光信号（图2）。中国农业大学杜旭光副教授、郭紫航博士，中国科学院微生物所范文辉博士等为本研究论文第一作者，中国科学院微生物所刘文军研究员为共同作者，中国农业大学吴森教授、中国科学院动物所余大为博士和中国科学院微生物所毕玉海研究员为通讯作者。 上述研究均发表在Cell Discovery杂志。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项和中国科学院青年创新促进会等项目的支持。 论文链接：       https://www.nature.com/articles/s41421-021-00346-2       https://www.nature.com/articles/s41421-021-00313-x
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