2024年4月12日，美国哈佛医学院的吴皓研究组在Cell上发表题为NINJ1 mediates plasma membrane rupture by cutting and releasing membrane disks的文章，就NINJ1寡聚化并引发膜破裂的机制进行了深入研究。
Ninjurin (NINJ) 家族所包含的跨膜蛋白，最初被发现是一类黏附因子，在促进轴突损伤修复方面具有重要作用。这些蛋白在成人和胚胎组织中广泛表达，并且在神经系统内外都扮演重要角色。哺乳动物存在两个NINJ家族成员，NINJ1和NINJ2，它们共享保守的跨膜区域和高达约55%的同源序列，但与任何其他已知蛋白质没有显著的同源性。NINJ1（而非NINJ2）是GSDMD激活后细胞细胞焦亡或其他形式的裂解性细胞死亡中LDH释放所必需的。这一过程被认为涉及NINJ1在质膜上的寡聚化以诱导膜破裂；然而，尽管功能上证明了其重要性，NINJ1如何寡聚化并引发膜破裂的机制仍然不清楚。
作者首先展示了从NINJ1环中分割出的NINJ1寡聚体的冷冻电镜结构。每个NINJ1亚基由两亲性亚基（α1, α2）和跨膜螺旋（α3, α4）结构域组成，并主要通过跨膜螺旋和α1形成亚基链。α3和α4是弯曲的，且其中的甘氨酸残基对功能很重要。NINJ1寡聚体具有一个应面向膜的凹面疏水侧和一个由α1和α2形成的凸面亲水侧，而这些结构推测在激活时形成。因此，NINJ1在激活后形成水亲侧面以环绕膜片并释放它们，导致膜破裂为碎片。活细胞和超分辨成像展示了在质膜上形成的环状结构，这些结构可以释放到培养上清液中。通过脂质染色显示，释放的NINJ1环内含有膜结构。
综上所述，作者展示的数据揭示了一个NINJ1介导的膜破裂机制，这一机制有别于gasdermin介导的孔洞形成。尽管作者的研究展示了NINJ1介导的膜破裂的一个可行机制，并加以解释，但具体细节仍然需要深入研究。特别是，作者的研究没有解决在诱导裂解性细胞死亡时NINJ1是如何被激活的。一种可能性是离子流入，例如在GSDMD孔洞形成时的流入Ca2+。另一种可能性是膜张力的参与，在炎症小体激活时，NINJ1缺陷细胞中所形成大膜泡还没有合理解释。最后，作者所观察到NINJ2能够寡聚化但不破坏膜的现象十分有趣，NINJ1和NINJ2蛋白相关的其他功能也需要进一步阐明。
