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《Cell | 群体免疫预测 SARS-CoV-2的进化轨迹》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-30
  • 2023年10月23日，科隆大学和西奈山医学院的研究人员在Cell上发表了题为Population immunity predicts evolutionary trajectories of SARS-CoV-2的文章。

    SARS-CoV-2病毒的大规模进化以遗传分支的快速更替为标志。新的变异体显示内在的变化，特别是增加传递性，抗原变化，减少以前的感染或疫苗引起的交叉免疫。这种功能性变异如何影响全球进化尚不清楚。该研究建立了 SARS-CoV-2的预测适应模型，集成抗原和内在选择。该模型通过跟踪时间分辨序列数据、流行病学记录和病毒变异的交叉中和数据来获得信息。

    该研究推断表明，免疫压力，包括接种疫苗和以前感染的贡献，已经成为推动 SARS-CoV-2最近进化的主要力量。适应模型可以通过两种方式为持续监测服务。首先，它成功地预测了循环菌株的短期进化，并标记了可能取代先前占主导地位的变异体的新出现的变异体。其次，它预测了成功逃逸变体在出现之前可能的抗原图谱。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423010760
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    • 在过去的二十年中，全世界经历了三起冠状病毒爆发，发病率上升。当前，全球社会正面临着Beta冠状病毒属的新兴病毒SARS-CoV-2病毒爆发，该病毒似乎比SARS-CoV更易传播，但致命性更低。当前的这项研究目的是在追踪SARS-CoV-2.进化祖先和不同的进化策略。我们的全基因组分析表明，SARS-CoV-2是蝙蝠SARS / SARS状CoV的后代，蝙蝠充当了天然宿主。 SARS-CoV-2使用突变和重组作为包膜，膜，核衣壳和刺突糖蛋白等不同基因组区域的关键策略，成为一种新型的传染原。我们证实，SARS-CoV-2不同基因组区域中的突变对病毒繁殖适应性具有特定影响，从而可以在快速变化的环境中进行基因型调整和适应。此外，我们首次在SARS-CoV-2中鉴定了九种推定的重组模式，其中包括尖峰糖蛋白，RdRp，解旋酶和ORF3a。在S基因中发现了六个重组区，这无疑对进化存活很重要，与此同时，这使得病毒可以修饰表面抗原性，从而找到一种从动物免疫侦察中适应人类宿主的方法。通过这些自然选择的策略，SARS-CoV-2成为人类社会中的一种新型病毒。
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    • 对于免疫功能受损的人来说，COVID-19大流行还没有结束。一般来说，他们对COVID-19疫苗和SARS-CoV-2感染的免疫系统反应相对较弱，与免疫功能正常的人相比，导致疾病更为严重。但并非所有免疫系统受损的人都一样，一项最近在《科学转化医学》杂志上发表的研究发现，有些人能够像那些免疫系统正常的人一样轻松战胜COVID-19。 对于那些患者，“我希望这篇论文能给大家一点安慰，”布里格姆和妇女医院以及哈佛医学院的传染病专家、高级作者Jonathan Li博士在接受《美国医学会杂志》采访时表示。 方法 该研究比较了56名免疫系统受损者和184名非免疫系统受损者。参与者参加了“后疫苗病毒特征研究”（POSITIVES）项目，这是一个成年人纵向队列研究，研究对象是在马萨诸塞州总医院布里格姆卫生保健系统中对COVID-19呈阳性或接受COVID-19治疗处方的成年人。在研究期间，有3名患有严重免疫系统受损的患者死于COVID-19或其并发症。 研究人员将免疫系统受损的人分为3组： ? 由于实体器官移植、造血干细胞移植、淋巴瘤或白血病、或癌症接受多种免疫抑制剂而导致严重免疫系统受损。 ? 由于针对自身免疫性疾病或先天性或迟发性B细胞缺陷的B细胞靶向疗法而导致严重免疫系统受损。 ? 由于接受抗肿瘤坏死因子等免疫抑制剂而导致免疫系统受损但不严重。 免疫系统受损和非免疫系统受损的人群平均接种了3剂COVID-19疫苗。两组中也包括一些接受COVID-19单克隆抗体和抗病毒药物治疗的人；免疫系统受损的人更有可能接受治疗。除1人外，所有参与者都自行采集了鼻拭子进行分析。 结果 研究人员评估了3个免疫系统受损组和非免疫系统受损组在两个主要领域的差异： ? 病毒变异的可能性，特别是在基线和至少1个随访时间点有病毒基因组数据的参与者中。严重免疫抑制的个体持续感染SARS-CoV-2，“大多数人会认为这是病毒进化的关键驱动力，”Li说。 ? 排出病毒的天数。在有病毒序列的参与者中，39%的免疫系统受损者在编码SARS-CoV-2刺突蛋白的基因中有变化的证据，而非免疫系统受损组中这一比例为12%。 此外，鼻腔病毒RNA和可培养SARS-CoV-2的清除率在免疫系统受损组之间存在差异。鼻腔病毒RNA可能包含不具传染性的SARS-CoV-2片段，但可在培养中生长的病毒RNA是具有传染性的。平均而言，不同组清除鼻腔病毒RNA和可培养病毒所需的时间如下： ? 包括实体器官移植受体的组，病毒RNA清除需要72天，可培养病毒需要40天。 ? 其他严重免疫系统受损组，鼻腔病毒RNA清除需要10天，可培养病毒需要6.5天。 ? 较轻度免疫系统受损组，鼻腔病毒RNA清除需要12天，可培养病毒需要6天。 ? 非免疫系统受损组，鼻腔病毒RNA清除需要13天，可培养病毒需要7天。 认真对待 对于严重病情的群体中关于持续SARS-CoV-2感染的发现证实了病例报告和病例系列，作者们指出。 "超过10天持续的症状需要认真对待，" 李说。他指出的一个危险是，患者可能错误地将持续的症状归因于后COVID-19情况，通常被称为长期COVID，并假设他们不再会传播病毒。 美国国立卫生研究院的COVID-19治疗指南建议，仅对免疫受损的患者，并且仅在症状持续并且有持续SARS-CoV-2复制的证据时，延长或增加抗病毒药物nirmatrelvir-ritonavir（Paxlovid）或remdesivir（Veklury）的疗程。 对于其他所有人，nirmatrelvir-ritonavir的治疗应为单独的5天疗程，而对于非住院患者的标准remdesivir治疗是连续3天的每日输注。最近更新于2023年11月初的指南承认，缺乏明确数据支持延长治疗。 2023年12月，爱尔兰和英国研究人员发表的一个有关持续SARS-CoV-2感染的11名患者病例系列表明，长期使用nirmatrelvir-ritonavir可以有效治疗免疫受损的人群中持续的SARS-CoV-2感染。 这11名患者中有10名住院，其中7名患有严重COVID-19（nirmatrelvir-ritonavir仅获得适用于轻至中度COVID-19的门诊患者但可以进行非标签处方）。平均而言，这些患者中有9名患有血液癌症，他们接受了抗病毒药物治疗10天。没有患者死亡，其中9名完全清除了病毒。 免疫的B细胞和T细胞 李的研究中，一些免疫受损的个体清除SARS-CoV-2的速度甚至比那些免疫正常的人更快，这可能会让人感到惊讶。 但他指出，从大流行的最早阶段就有迹象表明这种情况是可能发生的。例如，2020年5月发表的一份报告描述了两名患有X连锁无球蛋白血症（XLA）的年轻成年人出现了与COVID-19相关的间质性肺炎。患有XLA的人是免疫系统的先天性错误，他们没有循环的B细胞。B细胞是两种主要淋巴细胞类型之一，产生中和抗体来攻击病毒和其他入侵者，因此有人猜测，患有这种疾病的患者如果感染了SARS-CoV-2，可能会病得很重。 “中和抗体具有保护作用，”美国国家过敏和传染病研究所过敏、免疫和移植部门副主任查尔斯·哈克特博士在接受《美国医学会杂志》采访时解释道，“如果你有足够多的中和抗体，你甚至不会被感染。” 然而，尽管缺乏产生抗体的B细胞，这两名患有XLA的患者在无需重症监护或通气的情况下康复，这表明T细胞的反应可能对抗SARS-CoV-2起着重要作用，作者写道。 T细胞是另一种主要的淋巴细胞类型。哈克特指出，与B细胞不同，T细胞直到病毒感染细胞后才会识别病毒，因此它们无法阻止感染。相反，T细胞会摧毁感染的细胞。 有一种假设是，当B细胞减少时，T细胞会加速来进行补偿，哈克特说，“我希望这是真的。” 哈克特指出，他知道一些感染了SARS-CoV-2的人的中和抗体滴度很低。“我为他们担心得要命，但他们像普通人一样克服了COVID，”他说。 然而，由于器官或干细胞移植、白血病或淋巴瘤等原因导致免疫严重受损的人，“你基本上解除了他们所有的武器，”匹兹堡医疗中心传染病医师李义嘉在接受采访时说，指的是这些患者接受的免疫抑制疗法的影响。这些治疗方法既不会留下强大的B细胞免疫反应，也不会留下强大的T细胞免疫反应，他解释道，他是新的POSITIVES文章的第一作者，与乔纳森·李（无关系）合著。 总结 哈克特和纽约大学朗格尼外科和移植应用研究中心联合主任、移植外科医师多利·塞格夫博士、博士对这项研究表示赞赏。 “这项研究以一种非常有趣的方式展示了对那些免疫系统不同的人体内病毒施加的不同选择压力，”哈克特说。 “这为我们对临床观察到的现象提供了一个机制性基础，我认为这非常重要，”塞格夫在采访中指出。 不幸的是，塞格夫表示，临床医生缺乏精确评估免疫受损患者在严重和持续COVID-19风险范围中的工具。他指出，“患者和他们的医生仍然梦想着一些免疫环境的临床相关性。” 塞格夫承认，他曾认为抗体测试是移植接受者和其他免疫系统受损患者关注自身抵御SARS-CoV-2能力的途径。在“奥密克戎变种”出现问题之前，“我们知道可检测的循环抗体与中和抗体相关，”塞格夫说。 然而，他表示，如今，循环抗体的来源可能是多种多样的，且因COVID-19疫苗和不同变种感染的结合而因人而异。因此，循环抗体滴度不再反映中和抗体滴度，除非发现某些人没有循环抗体，塞格夫解释道。在那种情况下，他说，“我可以向你保证你不会有中和抗体。” 塞格夫观察到，如果有效的抗SARS-CoV-2单克隆抗体能够用于预防接触前，那么开发帮助确定哪些免疫系统受损患者应该优先接受此类治疗的测试将引起更大兴趣。他指出，“我们确实需要在患者级别的临床测试方面加强我们的工作。”
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