2024年3月27日，圣裘德儿童研究医院Charles W. M. Roberts通讯在Nature发表题为Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF的文章，发现靶向参与SWI/SNF复合物降解的基因DCAF5可以有效逆转这些SMARCB1突变型癌症的恶性状态。
作为癌症依赖图谱计划（cancer Dependency Map Project）的一部分，研究人员利用全基因组CRISPR筛查来识别SMARCB1-突变癌细胞系的脆弱点。他们发现DCAF5是CUL4–DDB1 E3泛素蛋白连接酶复合物的底物受体，是SMARCB1突变癌症生存所必需的。这种依赖性对SMARCB1缺乏的癌细胞系是特异性的，在其他SWI/SNF突变癌症中没有观察到。
进一步的研究表明，DCAF5在SWI/SNF复合物的质量控制中起着关键作用。在缺乏SMARCB1的情况下，DCAF5促进不完全组装的SWI/SNF复合物的降解，防止由于干扰转录而可能有毒的缺陷复合物的积累。然而，当DCAF5缺失时，SMARCB1缺乏的SWI/SNF复合物重新积累并结合靶基因座，将SWI/SNF介导的基因表达恢复到足以逆转癌症状态的水平。
该研究还强调了靶向DCAF5的治疗潜力。通过降解DCAF5，研究人员能够在体内清除SMARCB1缺陷型肿瘤，证明DCAF5是一个可行的治疗靶点。此外，研究发现Dcaf5对小鼠的发育和生存能力是中性的，这表明靶向Dcaf5可能是SMARCB1突变癌症的安全有效的治疗选择。
总之，这些发现为治疗SMARCB1突变癌症提供了一条有希望的途径，这些癌症通常对传统疗法具有耐药性。通过靶向DCAF5，研究人员已经确定了一种合成致死关系，这可能会为这些侵袭性和难以治疗的恶性肿瘤带来新的治疗策略。
