《最新发现的“化合物B”有望成为更有效的免疫增强剂,可用于对抗癌症和慢性疾病。》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2024-09-29
  • 阿尔伯塔大学的研究团队创造了一种能够激活免疫系统的分子化合物,并显示出成为癌症和慢性感染的有效且多功能治疗方法的潜力。

    “这是我们开发一种小分子药物以帮助激活免疫系统的一个步骤。这可以为免疫疗法开辟新的途径,并改善患者的治疗效果,”阿尔伯塔大学药学与制药科学学院的教授Khaled Barakat说道,他是最近发表在《Medicine in Drug Discovery》杂志上的一项研究的作者。

    Barakat解释说,小分子—那些能够控制细胞内特定蛋白质功能的低分子量化合物—有可能改变我们治疗各种免疫性疾病的方法。它们还具有多种优势。

    目前,大多数通过免疫系统靶向病变细胞的方法涉及使用免疫刺激剂。像小分子一样,这些药物通过刺激和激活免疫系统来工作。它们虽然有效,但也存在一些缺点。

    许多免疫刺激剂生产成本高昂,给药困难,且需要大剂量。此外,它们通常具有较长的半衰期——即体内药物量减半所需的时间——这增加了出现不良反应的可能性。

    相比之下,小分子的成本要低得多,并且具有较短的半衰期。它们在室温下更加稳定,并且小分子药物更容易进入人体循环。

    它们还可以穿过血脑屏障,这是一种保护大脑免受血液中毒素侵害的特化细胞系统——这是大多数免疫刺激剂无法做到的。

    Barakat团队创造的小分子,被称为化合物B,是他们正在测试的另一种潜在化合物的衍生物。不同之处在于,化合物B比其他化合物更易溶于水——这是创建一种能够有效吸收并在体内分布的药物的关键因素。

    在他们的研究中,研究人员证实了化合物B刺激了免疫细胞,因为观察到了T细胞(针对特定抗原如癌细胞的免疫细胞)和细胞因子(在调节免疫系统中发挥关键作用的小蛋白质)数量的增加。

    关于识别化合物B可能结合的靶点的研究已经在进行中,并将成为后续重点。



  • 原文来源:https://medicalxpress.com/news/2024-09-newly-compound-immune-booster-cancer.html
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    • 2019年12月28日讯 /生物谷BIOON/ --MorphoSys是一家临床阶段的德国生物制药公司,致力于为重症患者开发创新和差异化的疗法。值得一提的是,就在昨日,采用MorphoSys专有的抗体技术产品Tremfya®(中文商品名:特诺雅,通用名:guselkumab,古塞奇尤单抗)获得中国药品监督管理局(NMPA)批准在内地上市,该药为强生旗下产品,用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。 近日,MorphoSy公司宣布,评估tafasitamab(MOR208)一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的Ib期研究已完成首例患者给药。tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体,CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。 此次开展的Ib期研究是一项开放标签、随机、多中心研究,在新诊断的、未经治疗的DLBCL成人患者中开展,正在评估tafasitamab+R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案、tafasitamab+来那度胺+R-CHOP方案的安全性和初步疗效。研究的主要终点是治疗出现的不良事件(TEAE)的发生率和严重程度,关键的次要终点包括治疗结束时的客观缓解率(ORR)和PET阴性完全缓解率(CR)。 MorphoSys公司首席开发官Malte Peters博士表示:“这对于我们是一个很好的机会,可以将tafasitamab的临床开发扩展到一线DLBCL治疗。基于我们目前在复发和难治性(R/R)DLBCL中看到的令人鼓舞的结果,我们现在期待着探索tafasitamab联合R-CHOP方案、tafasitamab联合来那度胺和R-CHOP方案在新诊断的DLBCL患者中的潜力。这项Ib期研究将为随后的一线治疗DLBCL的III期研究奠定基础。DLBCL是一种极具攻击性和挑战性的疾病,我们希望通过添加tafasitamab和来那度胺来改善当前的R-CHOP治疗标准,为这些危重患者提供一种潜在的新治疗选择。” CD19:免疫肿瘤学领域最热门的靶点 CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物,在B细胞上广泛表达,可增强B细胞受体(BCR)信号传导,这对B细胞存活非常重要。因此,CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。根据美国癌症研究所(CRI)2019年9月在《自然综述·药物发现》上发表的文章《Immuno-oncology drug development goes global》,在近两年,CD19已超越PD-1和PD-L1成为最热门的免疫肿瘤学靶点,同时也是最热门的细胞疗法靶点。 TOP15免疫肿瘤学靶点 tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体,其Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代S239D和I332E),通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力,显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP),从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中,tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。 目前,tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤,包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在全球范围内,DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL),占所有病例的40%;CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面,FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格(BTD),联合来那度胺治疗不适合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)的复发或难治性(R/R)DLBCL患者。2014年,FDA授予tafasitamab治疗R/R DLBCL的快速通道资格(FTD)。同样在2014年,FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL(小细胞淋巴瘤)的孤儿药资格。 B细胞各发育阶段CD19表达及tafasitamab作用机制 当前,MorphoSys公司正在开展多项组合疗法研究:(1)II期L-MIND研究,评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种系统疗法、不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者;(2)关键II/III期研究B-MIND,评估tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀治疗不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者,该研究的III期部分于今年11月通过了无效分析,根据IDMC推荐,入组患者将由当前的330例扩展至450例,预计2022年Q1获得顶线结果;(3)II期研究COSMOS,评估tafasitamab联合idelalisib或venetoclax治疗既往已接受BTK抑制剂(如ibrutinib)治疗的R/R CLL/SLL患者。 tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效 今年5月,L-MIND研究达到了主要终点:tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率(ORR)为60%、完全缓解率(CR)为43%;中位随访17.3个月时,中位无进展生存期(PFS)为12.1个月;缓解具有持久性,中位缓解持续时间(DOR)为21.7个月。中位随访19.6个月时,中位总生存期(OS)尚未达到(95%CI:18.3个月-NR),12个月生存率为73.3%。 今年10月底,现实世界数据研究R-MIND达到主要终点:与来那度胺单药治疗相比,tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据,其中76例与L-MIND研究中80例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。数据显示,与来那度胺单药治疗相比,tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性(67.1% vs 34.2%,p<0.0001),在所有次要终点方面也观察到一致的优越性,包括:CR(39.5% vs 11.8%,p<0.0001)、OS(未达到 vs 9.3个月,p<0.0008)。 基于L-MIND研究结果,MorphoSys公司已启动向美国FDA滚动提交tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的生物制品许可申请(BLA),在欧盟方面预计2020年中期完成营销授权申请(MAA)提交。目前,该公司已经完成美国市场的营销队伍部署,为tafasitamab 2020年在美国的商业化做好了准备。欧洲方面,tafasitamab预计2021年将上市。 “CAR-T杀手”:tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战 有分析师指出,tafasitamab上市后,将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同,这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞,并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR),之后将修饰后的T细胞回输患者体内,寻找表达CD19的癌细胞,发挥治疗作用。 疗效方面,tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面,Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备,需要耗费一定时间,tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗,随取随用。治疗成本方面,Kymriah和Yescarta均定价数十万美元,而tafasitamab可以控制的非常低。 有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”,该药如果成功上市,势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。(生物谷Bioon.com) 原文出处:MorphoSys公司
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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间:2019-10-10
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