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《广州健康院在对映体选择性平行动力学拆分取得新进展》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-12-02

  • 　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽课题组利用平行动力学拆分的策略，通过钯催化的对映体选择性环酰亚胺化反应，“一锅法”合成了两种不同骨架类型的含有季碳手性中心的杂环化合物。相关研究成果以“Parallel Kinetic Resolution through Palladium-Catalyzed Enantioselective Cycloimidoylation: En Route to Divergent N-Heterocycles Bearing a Quaternary Stereogenic Center”为题发表在ACS Catal.上。

    　　获得手性化合物的单一对映异构体最常见的途径是对非手性底物的不对称催化转化，对映选择性地产生手性因素。另一种主要途径是把已经含有手性因素的外消旋体混合物转化为单一的对映异构体产物。这一途径可以通过以下三种策略实现：动力学拆分（KR）；动态动力学拆分（DKR）；和平行动力学拆分（PKR）。KR是利用两种对映异构体底物在同一个不对称催化条件下转化为产物的速率不同(k1 >> k2 或 k2 >> k1)，最理想的情况是50%的一种构型的底物完全转化为单一构型的产物，而50%的另一种构型的底物完全不反应且能被回收。事实上随着反应的进行，“劣势”构型反应底物的相对浓度不断增加，它也会参与反应，导致“有害”构型的产物生成，从而降低产物的对映选择性。而DKR策略有效克服了KR的缺点，即不断富集的“劣势”构型反应底物可以不断地发生消旋化，部分转化为“优势”底物，进而不断地生成目标构型的产物。理想情况下，外消旋体底物可以通过DKR可以100%转化为单一构型的产物，但是前提是两种构型的底物在反应条件下可以快速互变(k1 >> k2 且 k3 >> k2)。为了克服KR和DKR的固有限制, Vedejs和Chen于1997年引入了另一种叫做平行动力学拆分(PKR）的策略，即两种对映体底物分别沿两条不同的反应路径，以相同或接近的速率转化 (k1≈k3且k1 >> k4 且 k3>> k2)，得到单一对映异构体的两种产物。在一种不对称反应条件下，既要实现化学选择性又要实现对映选择性调控，即两种底物两种产物四条反应路线的调控是一个巨大的挑战。PKR策略的另一个挑战是，所得到的两种产物一般结构类似，从而造成产物分离非常困难，因此实用性好的PKR反应并不多见（图1）。

    　　尽管已经有一些成功的PKR的例子，但是产物结构不同并可以通过柱层析分离的报道并不多见。2003年，Fu报道了一种新的铑催化的C-H活化炔链上的醛，然后与炔进环化，以良好产率和对映选择性合成了底物范围有限的环丁烷酮和环戊烯酮。Tanaka等人使用类似的底物和异氰酸酯发生分子间[4+2]环加成，得到了庚酰胺和环戊烯酮的对映选择性衍生物。2017年，Cramer通过PKR反应合成两种独特的氮杂环骨架，3-氮杂双环[3.1.0]己烷和含季立体生成中心的1H-异吲哚。但是，在这些反应中，底物的适用范围比较窄。此外，含有季碳立体中心的杂环广泛存在于天然产物、药物和农药中，然而，对它们的对映选择性合成是一项具有挑战性的任务（图2）。

    　　朱强/罗爽课题组在前期工作的基础上开发了第一例钯催化对映选择性C(sp2)-H酰亚胺化的平行动力学拆分反应。研究以外消旋的异腈为起始原料，同时生成具有季碳立体中心的二氢异喹啉和1H异吲哚。该反应可以耐受多种类型的底物，可在温和条件下顺利进行反应。由这种PKR的策略构建的五元环和六元环两种产物可以很容易地通过柱色谱分离，这使得该平行动力学拆分变得非常实用。作者还进行了DFT计算，以探索反应机理和对映选择性的来源（图3）。

    　　该论文的第一作者是博士研究生王希龙，通讯作者是朱强研究员、罗爽副研究员。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的支持。

     

  • 原文来源：http://www.gibh.cas.cn/xwdt/kydt/202212/t20221201_6558335.html;https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscatal.2c04941
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相关报告

  • 《广州健康院在手性吡啶并螺烯的合成中取得新进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-10-18
    • 　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强课题组等合作，高对映选择性完成了手性吡啶并螺烯分子的不对称合成，并对部分产物进行了光学活性探究。相关研究成果近日以Palladium-Catalyzed Modular Synthesis of Enantioenriched Pyridohelicenes through Double Imidoylative Cyclization为题发表在ACS Catal.上。 　　手性吡啶并螺烯是氮-杂螺烯家族中重要成员，具有广泛而重要的用途，如：作为手性发射体、金属络合物、催化剂，手性助剂等。因此，手性吡啶并螺烯分子的不对称合成受到了有机化学家越来越广泛的关注。目前，手性吡啶并螺烯分子的单一构型异构体主要还是依赖于对外消旋体的手性拆分或者利用HPLC手性色谱柱分离获得。而目前已报导的不对称合成吡啶并螺烯类似物的方法普遍存在以下局限。例如：1）催化剂价格昂贵且负载量大（高达60 mol%）；2) 反应原料的制备步骤繁琐，并且线性的策略也限制了产物的多样性；3) 产物需要额外的转化才能得到吡啶并螺烯衍生物；4）产物结构特殊，不易拓展。因此，发展低催化剂用量的、底物易于合成且多样化的、汇聚式的不对称手性吡啶并螺烯的合成新方法，对于推动这类螺旋手性化合物的深入研究具有重要的意义。 　　该研究中，在前期工作的基础上，朱强研究员团队巧妙设计了含有两个异腈基团的联芳基异腈C，通过“一锅化”实现两步亚胺基环化反应，同时构建两个吡啶环，一步构建双吡啶并螺烯。这一反应的创新点主要体现在以下三个方面：1) 双异腈关环前体的合成相对简便，引发关环的芳基碘化物便宜易得，这样的双分子汇聚反应模式为产物的多样化快速构建提供了可能；2)催化剂用量低，成键效率高，一步生成了4个C-C键，同时构建2个吡啶环；3)通过中心母核的改变，以及控制异腈先后关环的调节，不仅可以对映选择性选择性的合成不同取代的[6]螺烯，而且可以把常见的呋喃环连同吡啶一同杂化进入螺烯，极大地丰富了手性吡啶并螺烯的种类。 　　与此同时，该研究还完成了对部分吡啶并螺烯化合物的光学活性表征。结果表明此类手性吡啶并螺烯化合物具有良好的CPL活性。 　　总之，该研究不仅可以很好地解决当前手性吡啶并螺烯不对称合成的诸多弊端，使快速构建结构及取代多样性的手性吡啶并螺烯分子成为可能，对研究它们的光电性质以及在不对称合成中的应用，都具有重要的意义。 　　论文第一作者为广州健康院博士研究生余婷。广州健康院朱强研究员、罗爽副研究员，中国科学院化学研究所钟羽武研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的支持。
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  • 《广州健康院在固有手性氮杂八员环化合物的对映选择性合成与应用方面取得进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-06-28
    • 　国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）对手性(chirality)的定义为，如果一个刚性物体和它的镜像不能完全重叠，就称它具有手性。刚性物体的这种几何性质，在微观世界也普遍存在。当具有手性的有机小分子（客体）通过和生物大分子（主体）的相互作用来干预生物功能时，主、客体就存在手性匹配的问题。此时，客体分子的两种对映异构体往往表现出显著的生物活性差异，有时甚至截然相反。因此，精准地合成手性有机小分子的单一对映异构体，而非其与镜像结构的混合物，即对映选择性合成是有机化学重要的基础研究方向之一，对药物化学，化学生物学等交差学科的研究具有重要的意义。 　分子的手性主要有中心手性，轴手性，平面手性和螺旋手性这四种（图1）。目前绝大部分的手性分子，不管是天然的还是人工合成的，都可以用以上四种手性类型归属它们的手性特征。然而，科学家们在研究大分子和超分子过程中发现，有些分子尽管局部不含有以上的手性因素，但分子整体却表现出手性。德国化学家B？hmer在深入研究杯[4]芳烃的手性现象后，于1994年提出了固有手性的概念（J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1994, 19, 17-39）。固有手性通常是指中环或者大环分子，由于其环状结构大大限定了分子的自由度，当分子的稳定构象与其镜像结构之间不能自由互变（互变能垒ΔG > 30 kcal/mol）且不能重叠而表现出来的手性。尽管分子的局部不含有传统的四种手性因素，固有手性是分子整体的固有的特性，这一特点和螺旋手性类似。虽然中环分子也常常是有机化学家们的研究对象，但是它们偶尔表现出来的固有手性现象却常常被忽视。其中，手性的四邻亚苯类化合物是个例外（图2，1）。这类化合物具有独特的稳定的马鞍型结构，它被广泛应用于超分子、材料，以及不对称催化领域。香港中文大学的黄乃正院士团队对其进行了深入的研究（Natl. Sci. Rev. 2017, 4, 892-916）。但是，目前获得光学纯的手性四邻亚苯类化合物往往是通过拆分的方法获得，拆分效率较低、操作繁琐。对于具有类似的稳定马鞍型构象的氮杂八员环类似物（图2，2-6），它们的稳定构象与其镜像结构之间的互变能垒虽然比四邻亚苯1低很多，但也普遍在30-40 kcal/mol之间，是比较稳定的手性化合物。对它们的不对称合成以及它们的衍生物作为手性配体或者催化剂的应用研究，在国内外还是空白。对这类八员环的手性属性问题，也没有得到广泛的共识。 　异腈基团作为一类结构特殊的官能团，被广泛应用于含氮杂环的合成中。其中，朱强团队在钯催化的官能化异腈的不对称转化研究中，取得了一系列创新性成果，成功的应用于含中心手性，平面手性和轴手性的含氮杂环构建中（图3）。 　在此基础上，朱强团队报道了通过联芳基二异腈基连续插入有机钯物种，然后被分子间亲核试剂终止的新型三组分偶联反应策略，以良好的收率和优异的对映选择性构建了一种新型的固有手性四邻亚苯氮杂类似物（图4）。这是固有手性氮杂八员环化合物的首次对映选择性合成。 　最近，他们又发展了手性磷酸CPA催化的不对称缩合环化策略实现了这类化合物的对映选择性合成（图5）。廉价易得的联苯二胺和苯偶酰在手性磷酸CPA催化下直接发生不对称缩合环化，实现了固有手性6，7二芳基二苯并二氮杂环辛四烯类化合物（DDD）的首次不对称合成。该反应无需金属参与、原料易得，水为唯一副产物，反应条件温和，收率高，对映选择性好。在此基础上首次获得了高度光学纯的邻二酚衍生物DDDOL，并且以此为全新的固有手性骨架，开发出多种新颖的固有手性配体及催化剂。团队中罗爽副研究员通过DFT计算研究了反应历程，揭示了对映选择性来源。 值得一提的是，朱强团队成功将通过以上策略获得的固有手性氮杂八元环骨架开发为一系列新型的固有手性试剂、配体和催化剂（图6），其中多个结构均可大量制备。 这些结构新颖且独特的固有手性氮杂八元环试剂、催化剂和配体在多种不对称转化中，大多都表现出优异的结果。例如，化合物13作为手性转酰化试剂，对外消旋伯胺类化合物以及氨基酸酯进行有效地拆分（图7）。脱除酰基后的固有手性氮杂八元环母核15可以几乎定量回收，且ee值保持，因此可以重复使用。 　　其次，在Rh催化烯酰胺的不对称氢化中测试了DDDOL衍生的亚磷酰胺配体18，初步结果表明，其具有同经典亚磷酰胺配体相同或相近的结果（图8，a）。此外，将DDDOL衍生的双膦配体22应用于Pd催化的烯丙基胺化反应中，以优异的对映选择性首次实现了在此类反应中同时引入中心手性和C-N轴手性（图8，b）。并且，与经典的BINAP配体比较，在他们发展的固有手性配体下，产率更优异。这些手性配体和催化剂在多个不对称反应展现出的优异结果，可以和现有的优势骨架配体形成互补，为众多的不对称反应提供候选配体和催化剂。以上的研究势必会引起国内外学者对中环化合物固有手性问题的重视。 　相关研究成果分别以Communication和Article发表CCS Chemistry上（CCS Chem. 2021, 3, 3427-3435；CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901）。CCS Chemistry 于2019年创刊，是中国化学会独立创办的第一本国际杂志，是中国化学会的旗舰新刊。主编和常务副主编分别由中国化学会理事长姚建年院士和吉林大学校长张希院士担任。论文通讯作者为朱强研究员和罗爽副研究员，课题组2019级博士生罗宇为第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金(21772198, 21871268, 22071250)、广东省自然科学基金(2020A1515011428)等项目的支持。
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