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《Nature Aging | 一种类似药物的分子参与了核受体分裂因子 DAF-12/FXR 调节线粒体自噬并延长寿命》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-12-04

  • 本文内容转载自“ Aging”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/n4qpZfSTyIr4pTsJepGjxQ

    2023年11月13日，来自巴克衰老研究所的Julie K. Andersen教授、Gordon J. Lithgow教授等人在Nature Aging 杂志发表题为A drug-like molecule engages nuclear hormone receptor DAF-12/FXR to regulate mitophagy and extend lifespan的文章。该研究将转录诱导HLH-30/TFEB作为更可靠的指标来筛选具有增强ALP潜力的天然产物库，并在哺乳动物细胞培养中进行了初级筛选，发现香豆素(MIC)具有显著的延缓衰老延长寿命的功效。

    TFEB是一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子，是参与ALP基因的主要调控因子。与年龄相关的TFEB活性或表达下降会破坏ALP，直接导致多种与年龄相关疾病的发生。TFEB在不同物种中具有进化保守性，在秀丽隐杆线虫中它由HLH-30编码，且过表达HLH-30/TFEB可延长秀丽隐杆线虫寿命并显著改善健康状况。然而，目前仅进行了有限数量的化学筛选方法来寻找HLH-30/TFEB的诱导剂，但是这种方法效果并不理想，因为HLH-30/TFEB的核易位也可能发生在对细胞应激源的反应中，从而导致高假阳性。

    为了确定适合中枢神经系统的TFEB转录诱导剂，研究人员使用N27神经元细胞系进行实验，在TFEB转染后，用天然产物文库中的30μM化合物处理细胞。通过发光测量，发现化合物MIC将TFEB启动子活性提高了6倍。这种增加与Tfeb和靶基因的mRNA水平升高相对应，包括Ctsa、Ctsd、Hexa和Mcoln1。此外，MIC也呈现出TFEB启动子活性的显著剂量依赖性增加。随后观察到喂食 MIC 的线虫肠细胞破碎增加，线粒体尺寸减小，且关键的促裂变基因 drp-1的 mRNA 增加，表明线粒体重塑。更重要的是，与对照组相比，实验组表现出更高的存活率，表明抵抗力增强。这些结果表明经过 MIC 处理的动物可能会增加线粒体自噬。最后研究人员探究MIC是否延长秀丽隐杆线虫的寿命，结果表明从成年期第1天起，MIC给药后的中位寿命显著增加，在所有试验中，MIC给药后的中位寿命累计延长了17%(20°C)和25%(15°C)。有趣的是，从成年期第1天到第7天，MIC给药后的中位寿命大幅延长，在多个实验中累计增加了40%(20°C)和35%(15°C)。然而，发育期间的MIC给药不影响寿命，表明其在发育后延长寿命。

    总之，该研究发现 MIC 是一种有前途的类药物分子，它可以通过靶向 DAF-12/FXR 来增强线粒体功能并延长寿命。此外，该研究还发现 DAF-12/FXR 是 HLH-30/TFEB 和线粒体自噬的先前未知的上游调节因子。

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  • 《我国科学家揭示线粒体翻译损伤通过激活线粒体UPR延长线虫寿命》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2023-07-11
    • 5月7日，国际学术期刊 Redox Biology 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周小龙研究组与中国科学院生物物理研究所陈畅研究组最新合作研究成果“Mitochondrial translational defect extends lifespan in C. elegans by activating UPR mt ”。 该工作鉴定首例由一个编码基因，通过mRNA翻译重起始产生细胞质与线粒体两种苏氨酰-tRNA合成酶(ThrRS);揭示线粒体翻译缺陷通过激活线粒体未折叠蛋白反应(UPR mt )延长线虫寿命;揭示氨基酰-tRNA合成酶(aaRS)缺陷相关线粒体翻译功能受损激活UPR mt 具有普遍性与物种间的保守性。   真核生物有至少两套蛋白质合成系统，需用至少两套aaRS。通常情况下，两套核基因编码细胞质与线粒体aaRS。由一种基因编码两种aaRS的情况相对较少，且具体机制尚待深入研究。线粒体作为半自主性细胞器，有其自身的基因组(mtDNA)，负责编码少量对于线粒体氧化磷酸化复合物关键的蛋白质亚基，在线粒体发生、结构与功能调控中具有重要作用。由于线粒体在细胞能量供应、代谢调控及命运决定中的核心作用，人类线粒体蛋白质合成紊乱常导致包括神经退行性疾病、心脏病、肌无力、癫痫、耳聋、生殖缺陷等多组织器官受累的疾病表型，统称为线粒体脑肌病。但是线粒体蛋白质合成对于其他真核模式生物的生物学功能了解较少。   本研究中，研究人员首先分析了线虫( C. elegans ) ThrRS的基因与蛋白质形式，发现线虫只有一个潜在的ThrRS基因 tars-1 , 但却注释两种不同长度的ThrRS;通过RT-PCR以及5’-RACE方法证明在线虫体内，只有一种 tars-1 mRNA，可能利用翻译重起始产生两种形式的ThrRS; 利用在哺乳动物细胞中的荧光定位实验，明确长形式ThrRS ( Ce ThrRS-1)与短形式ThrRS ( Ce ThrRS-2)分别定位于线粒体与细胞质中;通过构建两种酵母遗传学突变株，证明体内 tars-1 通过翻译重起始产生 Ce ThrRS-1 以及 Ce ThrRS-2，它们分别在线粒体与细胞质蛋白质合成中发挥作用;以 Ce ThrRS-2为研究对象，系统研究了其介导的细胞质与线粒体tRNA氨基酰化反应的机制，并阐明了其催化的蛋白质合成质量控制机制。为了研究线粒体 tars-1 的生理功能，通过CRISPR–Cas9构建线粒体 tars-1 敲低的线虫品系，发现线粒体 tars-1 敲低线虫出现发育迟缓、运动能力下降、产卵下降、寿命延长的表型，进一步研究发现线粒体功能受损：耗氧率降低、复合物Ⅰ活性下降、线粒体出现还原应激，UPR mt 被激活，而线虫寿命的延长依赖于UPR mt 的激活。进一步敲低线虫及哺乳动物细胞中多种线粒体aaRS，发现都能激活UPR mt ，说明线粒体aaRS缺陷相关线粒体翻译功能受损激活UPR mt 具有普遍性及物种间的保守性。   本研究从基因、转录本、蛋白质形式、生化机制、细胞定位、细胞器功能与动物整体水平，首次系统阐释了由一种ThrRS基因编码两种细胞定位的ThrRS的分子机制、建立并阐明了线虫ThrRS介导的蛋白质合成速度与质量控制机制、揭示了线粒体翻译损伤通过激活线粒体UPR延长线虫寿命。以上研究为更加深入认识线粒体蛋白质合成在真核生物衰老与寿命中的关键作用提供了新的基础。   中国科学院生物物理所博士生郭苗苗、高级工程师乔新华、博士后王圆圆及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士生李子涵为本文共同第一作者。陈畅研究员与周小龙研究员为本文共同通讯作者。感谢中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王恩多研究员给予的大力支持。本课题获得科技部、中国科学院、基金委、上海市科委的资助。   文章链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102722  
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  • 《BL-B01D1，一种首个EGFR-her 3双特异性抗体-药物缀合物，用于局部晚期或转移性实体瘤患者:一项人类首次、开放、多中心、1期研究》
    • 编译者：黄雅兰
    • 发布时间：2024-06-13
    • 背景 抗体-药物缀合物在实体瘤的治疗中具有有前途的临床活性。BL-B01D1是一种一流的EGFR-her 3双特异性抗体-药物缀合物。我们旨在评估BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。 方法 这项首次在人类中进行的、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩大的1期试验在中国的七家医院进行，招募了18-75岁的患者(剂量递增；1a期)或18岁以上(剂量扩大；1b)期，预期寿命至少为3个月，东部肿瘤协作组的表现状态为0-1，组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性实体瘤，在当前的标准治疗中有所进展。在1a期i3+3设计中，患者以三种不同的方案静脉注射BL-B01D1:每周0.27mg/kg、1.5mg/kg和3.0mg/kg；在每3周每个周期的第1天和第8天分别给药2±5毫克/千克、3±0毫克/千克和3±5毫克/千克；或每3周在每个周期的第1天服用5 0 mg/kg和6 0 mg/kg。1a期的主要目标是确定安全性、最大耐受剂量和剂量限制毒性。在1b期，患者接受两种方案的治疗:每3周第1天和第8天2 5和3 0 mg/kg，或每3周第1天4 5、5 0和6 0 mg/kg。1b期的主要目的是评估BL-B01D1的安全性和推荐的2期剂量，客观缓解率是一个关键的次要终点。对所有有安全性记录且至少接受一剂BL-B01D1的患者进行了安全性分析。在活性分析集中评估抗肿瘤活性，该分析集包括每3周接受至少一剂BL-B01D1的所有患者。该试验在中国药物试验中心(CTR20212923)和ClinicalTrials.gov(NCT 05194982)注册，招募正在进行中。 发现 在2021年12月8日至2023年3月13日期间，195名患者(133名[65%]男性和62名[32%]女性；1a期25例，1b期170例)，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌，1例颌下淋巴上皮瘤样癌。在1a期，观察到四种剂量限制性毒性(两种为每周3.0毫克/千克，两种为每3周第1天和第8天3.5毫克/千克；全部为发热性中性粒细胞减少症)，因此最大耐受剂量在每3周的第1天和第8天达到3 0 mg/kg，在每3周的第1天达到6 0 mg/kg。195名患者中有139名(71%)发生了3级或更严重的治疗相关不良事件；最常见的是中性粒细胞减少症(91例[47%])、贫血(76例[39%])、白细胞减少症(76例[39%])和血小板减少症(63例[32%])。52名(27%)患者减少了剂量，5名(3%)患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。一名患者被报告患有间质性肺病。3例(2%)患者出现治疗相关死亡(1例因肺炎，1例因感染性休克，1例因骨髓抑制)。在174名接受活动性评估的患者中，中位随访时间为6 9个月(IQR 45–89)和60个月(34%；95%的CI 27–42)患者有客观反应。 解释 我们的结果表明，BL-B01D1在广泛和重度治疗的晚期实体瘤中具有初步的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。基于1a期和1b期的安全性和抗肿瘤活性数据，选择每3周第1天和第8天的2 5 mg/kg作为中国患者的推荐2期剂量。
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