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《蛋白质折叠研究新进展》

  • 来源专题：转基因生物新品种培育专项服务
  • 编译者： Zhao
  • 发布时间：2017-02-16

  • 在14,849个已知的蛋白质家族中不到三分之一具有至少一个成员通过实验确定了其结构。 这使得超过5000个蛋白家族没有结构信息。使用从进化数据推断的残基-残基接触进行蛋白质建模已经成功地模拟了未知结构，但是其需要大量比对序列。Ovchinnikov 等运用宏基因组序列数据增强这样的序列比对（参见Söding观点）。 他们确定了允许建模所需的序列数，开发了模型质量的标准，并且在可能的情况下，通过将预测的接触匹配到已知结构来改进建模。 他们的方法预测了614个蛋白质家族的质量结构模型，其中约140个代表新发现的蛋白质折叠。

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  • 《生物物理所提出靶向内质网蛋白质氧化折叠通路治疗宫颈癌新策略》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-03-30
    • 近日，《柳叶刀》旗下EBioMedicine 杂志在线发表了来自中国科学院生物物理研究所的研究论文“Targeting the functional interplay between endoplasmic reticulum oxidoreductin-1α and protein disulfide isomerase suppresses the progression of cervical cancer”。该研究发现了负责内质网蛋白质氧化折叠的主要通路在宫颈癌发生中起重要作用，破坏该通路得以有效抑制宫颈癌进展。 　　宫颈癌是一种在女性中发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。尽管宫颈癌疫苗已经在预防宫颈癌方面起重要作用，但目前的治疗手段仍主要为手术、放疗和化疗。这些手段的风险和副作用较大，病人生存质量也有待提高。因此创新治疗手段、探索有效靶标成为亟待解决的问题。癌细胞有旺盛的生命活动和失控的生长势头，其蛋白质的合成和加工也异常活跃。许多细胞因子和膜受体分子都富含二硫键，需要通过分泌途径经过氧化折叠。在细胞内质网中，蛋白质氧化折叠的主要通路由巯基氧化酶Ero1α和蛋白质二硫键异构酶PDI构成。PDI负责催化底物蛋白中二硫键的形成，而Ero1α则负责为PDI 提供上游氧化力，这一过程消耗O2，同时产生H2O2。 　　该研究首先通过检测临床样本及组织芯片中Ero1α的蛋白表达，发现Ero1α在宫颈癌中明显上调，其表达量与宫颈癌的恶性程度呈正相关，与病人预后呈负相关。在宫颈癌细胞系HeLa中将ERO1A基因敲除后，癌细胞的生长速度明显减慢，迁移和侵袭能力下降，在小鼠皮下成瘤的能力也明显减弱，这一现象可通过H2O2-相关的上皮间充质转化(EMT)机制实现。随后，通过定点突变、活力测定以及蛋白互作等实验，研究者发现Ero1α与其下游的搭档蛋白PDI相互作用的关键位点为Ero1α的101位缬氨酸残基(Val101)，该位点特异地识别PDI的催化结构域。突变该位点之后，Ero1α-PDI相互作用被破坏、两者复合物减少、Ero1α的氧化酶活力下降。表达Ero1αVal101突变体的HeLa细胞也呈现生长减缓、迁移和侵袭能力下降以及小鼠皮下成瘤能力降低的表型。 　　该研究首次将蛋白质氧化折叠与宫颈癌联系起来，并揭示了其分子机制。鉴于Ero1α和PDI在许多癌症中均高表达，该工作从概念上证明开发靶向Ero1α-PDI互作界面的药物有望作为抑制肿瘤生长和癌症发生的新策略。 　　中国科学院院士王志珍课题组副研究员王磊为论文的通讯作者，博士生张旖旎为论文的第一作者。该研究得到生物物理所研究员卫涛涛以及温州医科大学第一附属医院教授吕斌的支持，并受到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国科学院青年创新促进会等的资助。
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  • 《大数据方法预测蛋白质结构》
    • 来源专题：转基因生物新品种培育专项服务
    • 编译者：Zhao
    • 发布时间：2017-02-16
    • 蛋白质的结构决定其功能。 实验蛋白结构测定是繁琐和昂贵的，这已经驱动了从序列信息预测蛋白质结构的方法的探索。（1） 约一半的已知蛋白质适于比较模拟; 也就是说，已知结构的正在演化中的相关蛋白可以用作模拟未知结构的样本。 对于剩余的蛋白质，没有发现令人满意的解决方案。（2）最近开发的方法用于预测蛋白质氨基酸接触与微生物DNA的宏基因组学的蛋白质序列组合以计算622个蛋白质家族的可靠模型，并且发现了100多个新的折叠。 宏基因组学数据的快速增长能够使更多的蛋白家族的结构预测变得更可靠。
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