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《Nat Commun：从结构上揭示新冠病毒对mRNA帽进行修饰从而逃避宿主细胞识别机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-08-01

  • 有了防盗门密码，我们就可以进入一栋楼房而不响铃。原来，新型冠状病毒SARS-CoV-2进入细胞也有同样的优势。它拥有可以直接进入细胞的防盗门密码。在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学健康科学中心的研究人员报告了这种冠状病毒是如何实现这一点的。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Structural basis of RNA cap modification by SARS-CoV-2”。

    论文通讯作者、德克萨斯大学健康科学中心的Yogesh Gupta博士说，这些研究人员解析出SARS-CoV-2制造出的用于修饰它自身的mRNA帽的nsp16酶的三维结构。

    Gupta博士说，“这是一种伪装。由于这种修饰，宿主细胞受到了愚弄，将产生的病毒mRNA识别为细胞自身代码的一部分，而不是外来的。”

    Gupta博士说，破译nsp16的三维结构，为合理设计针对COVID-19和其他新兴冠状病毒感染的抗病毒药物铺平了道路。这些药物将会抑制nsp16，阻止它对病毒mRNA帽进行修饰。免疫系统随后将扑向入侵的病毒，将它识别为外来的病毒。

    论文共同作者、德克萨斯大学健康科学中心的Robert Hromas博士说，“这项研究发现了SARS-CoV-2病毒复制所需的一种关键酶的三维结构，并在其中发现了一个经靶向后可抑制这种酶的口袋。这是我们对这种病毒理解的一个至关重要的进展。”

    通俗地说，mRNA可以被描述为遗传密码的传递者，将遗传密码传递到制造蛋白的核糖体中。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17496-8; https://medicalxpress.com/news/2020-07-coronavirus-cells-1.html;http://news.bioon.com/article/6759529.html
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  • 《新冠病毒逃避免疫系统关键机制揭示》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-12-13
    • 据近日发表在《自然·通讯》杂志上的论文，美国得克萨斯农工大学健康科学中心和日本北海道大学的研究人员最近发现了一种关键机制，可以解释新冠病毒如何逃避免疫系统并在人体内复制。 　　“我们发现，新冠病毒携带了一种抑制基因，它可以抑制免疫系统中的一种人类基因，而这种基因对摧毁受感染的细胞至关重要。”该论文的主要作者小林浩一教授说。 　　免疫系统是一个由细胞和蛋白质组成的复杂网络，旨在抵御感染和疾病，特别是像新冠病毒这种导致人体出现许多问题的病毒。但事实上，免疫系统不是万无一失的，仍有许多人面临感染病毒的风险。科学家对新冠病毒如何逃避免疫系统的潜在机制一直知之甚少。 　　一般来说，人类免疫系统中的细胞能够通过摧毁受感染的细胞来控制病毒感染，从而使病毒无法复制。小林浩一的研究团队2012年发表于《自然评论免疫学》上的发现表明，执行该过程的一种主力基因被称为NLRC5，它调节主要组织相容性复合体（MHC）I类基因。而MHC-I类分子的表达对于针对病原体的免疫反应的启动和调节至关重要。 　　小林浩一说：“在感染病毒期间，NLRC5基因的数量和活性都会增加，为的是提高我们清除病毒的能力。” 　　新研究发现，新冠病毒之所以能够如此容易地复制，是因为该病毒携带了一种名为ORF6的抑制基因，该基因可以抑制NLRC5的功能，从而也抑制了MHC-I类分子途径。 　　此次发现揭示了新冠病毒如何在人体内复制的机制，有望促进开发防止病毒逃避免疫系统并在体内复制的新疗法。研究人员表示，希望这一新发现能让我们开发出一种可以阻断ORF6基因的新药，这样我们的免疫系统就能永久“击退”新冠病毒。
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  • 《Nature：揭示人类冠状病毒进入宿主细胞之谜》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-30
    • 在一项新的研究中，来自荷兰乌特勒支大学的研究人员发现了冠状病毒刺突蛋白被激活后进入宿主细胞的复杂机制。他们利用功能强大的显微镜和计算机模拟，揭示了一种微小的糖分子---称为唾液酸聚糖（sialoglycan）---如何与人类冠状病毒刺突蛋白结合，并触发入侵宿主细胞所需的成分暴露。这些发现从根本上揭示了冠状病毒逃避宿主免疫系统并引发感染的复杂机制。相关研究结果于2023年10月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus”。 冠状病毒刺突蛋白在病毒附着和进入我们的细胞中起着至关重要的作用。深入了解这些蛋白非常重要，因为它们是物种间传播的关键因素，也是中和抗体的主要靶标。 为了侵入宿主细胞并传递病毒基因组，冠状病毒刺突蛋白必须从封闭状态切换到开放状态。这就暴露了它的一个受体结合结构域，然后它就抓住了进入宿主细胞所需的蛋白受体。对于最臭名昭著的冠状病毒，即导致 SARS、MERS 和 COVID-19 的冠状病毒，刺突蛋白可以在这两种状态之间自由切换。然而，其他人类和动物冠状病毒的刺突蛋白只能在封闭状态下被观察到。 这使人们想到，大多数冠状病毒刺突蛋白可能不会在两种状态之间随意切换，而是可能有特定的生物线索触发它们开放。论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Daniel Hurdiss说，“冠状病毒的附着可能比目前所了解的更为复杂。” 为了研究这个长期存在的难题，Hurdiss和另一名论文共同通讯作者、乌特勒支大学兽医学院病毒学系的Raoul de Groot重点研究了人类冠状病毒HKU1的刺突蛋白。据估计，四种常见的感冒冠状病毒（HKU1、OC43、NL63 和 229E）共同导致每年 15% 至 30% 的呼吸道感染。 以前的研究已表明HKU1刺突蛋白主要依赖于与特定糖分子的结合，但其原因仍然不明。在这项新的研究中，这些作者发现这种糖分子结合会诱导刺突蛋白进入开放状态，并暴露出它的受体结合结构域，这是后续的细胞进入步骤所必需的。因此，他们发现了一种迄今为止科学界尚不知晓的生物分子机制。 Hurdiss 说，“这是一种微调的糖分子开关。从这些病毒的角度来看，这是一种巧妙的方法，可以将自己的致命弱点---受体结合结构域---隐藏起来，直到最合适的时机出现。我们的发现为冠状病毒的附着描绘了一幅更为复杂的图景，两种受体的使用有可能成为它们的免疫逃逸的一种手段。” 一连串构象变化 论文第一作者、乌得勒支大学理学院的Matti Pronker就像把电影胶片从一个个画面拼接起来一样，对HKU1刺突蛋白的每种构象进行建模，并推断出这种糖分子结合诱发的一系列事件。他们与乌特勒支大学兽医系的Robert Creutznacher和Biognos AB公司的计算化学家Martin Frank合作，解释了一个微小的糖分子如何在这种相对巨大的大分子复合物中引起一连串的构象变化。 Pronker 说，“这就像蝴蝶效应。”De Groot说，“看到由糖分子结合引起的微小和局部构象变化如何引发更大的结构域运动并最终导致刺突蛋白进入开放状态，这很有意思。多年来对冠状病毒与糖分子相互作用的研究在这项新的研究中达到了顶峰。” “我们的研究结果表明，冠状病毒可能依赖于多种受体的使用，与基于糖或蛋白质的启动受体（priming receptor）结合作为激活刺突蛋白以完成后续的细胞附着和进入步骤的生物线索。我们将继续研究冠状病毒如何与宿主细胞结合并进入宿主细胞。这类研究对于了解病毒-宿主相互作用、人畜共患病的传播以及开发有效的对策都非常重要。” 参考资料： 1. Matti F. Pronker et al. Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06599-z. 2. Revealing the ‘sweet secrets’ of coronavirus cell entry https://www.uu.nl/en/news/revealing-the-sweet-secrets-of-coronavirus-cell-entry
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