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《大脑中，星形胶质细胞是乳酸的压力池？》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2015-11-30

  • 乳酸在大脑中的作用一直存在争议。概括的说，神经元除了消耗葡萄糖外，神经元显著消耗的大量乳酸，这是由星形胶质细胞产生的，星形胶质细胞是一种脑中的非兴奋性细胞。神经元在吸收和葡萄糖的分解代谢极其有益的，但是当血糖正常时，为什么乳酸消耗并且其消耗乳酸的效果是什么依然不明了。可能的话，绕过糖酵解的活动较量给出了神经元的一些优势，当ATP消耗急剧增加，线粒体急需丙酮酸。另一个解释是，摄取乳酸盐和转换成丙酮酸可能允许神经元补充NADH，如转化乳酸盐成丙酮酸导致转换NAD +的为NADH。不管是什么原因，似乎与由星形胶质细胞向神经元输送乳酸，干扰脑功能有关。

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相关报告

  • 《Nature | 腺苷调节星形胶质细胞代谢和功能》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-05
    • 2024年7月3日，伦敦大学学院Alexander V. Gourine、Shefeeq M. Theparambil共同通讯在Nature发表题为Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function的文章，为星形胶质细胞协调大脑代谢和功能的机制，特别是对神经元活动的反应，提供了新的线索。 研究表明，腺苷，作为在神经元活动过程中释放的神经调节剂，作用于星形细胞A2B受体，介导代谢激活。这种激活触发了典型的环腺苷3′，5′-单磷酸（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，导致星形胶质细胞葡萄糖代谢的快速激活和乳酸的释放。然后乳酸作为能量底物，补充细胞能量储备并支持神经元的能量需求。星形胶质细胞中A2B受体的条件性缺失导致大脑能量代谢的重大重编程，这一发现突显了神经元和星形胶质细胞之间这种代谢偶联的重要性。这种重编程阻止了海马体的突触可塑性，损害了识别记忆，并扰乱了睡眠。这些结果确定腺苷A2B受体是神经元活动的星形胶质细胞传感器，突出了星形胶质细胞中cAMP信号在调节大脑能量代谢以支持睡眠和记忆等基本功能中的关键作用。 这项研究还深入了解了星形胶质细胞如何对神经元活动增加做出反应。研究表明，培养物和脑切片中的星形胶质细胞对嘌呤核苷酸如ATP和ADP有反应，细胞内cAMP和PKA活性升高。这种反应是由外核苷酸酶活性分解ATP形成的腺苷介导的，并且不依赖于细胞内Ca2+信号传导。该研究进一步证明星形胶质细胞表达A2B受体，A2B受体被腺苷激活以诱导cAMP反应。这些反应对于在高能量需求或减少能量供应的条件下维持突触功能至关重要。作者认为，腺苷A2B受体是神经元和星形胶质细胞之间交流的关键参与者，确保了星形胶质细胞能够快速响应神经元的代谢需求。这种交流对保持突触可塑性至关重要，而突触可塑性对学习和记忆至关重要。该研究还强调了星形胶质细胞在睡眠调节中的作用，A2B受体缺失导致睡眠碎片化和慢波活动减少，表明睡眠压力降低。 总的来说，这项研究提供了对腺苷信号传导到星形胶质细胞如何协调大脑代谢和功能的全面理解，强调了星形胶质细胞在大脑能量稳态中的重要性，以及靶向A2B受体作为支持大脑能量代谢、维持认知健康和促进大脑寿命的治疗策略的潜力。这些发现为研究星形胶质细胞在神经系统疾病和衰老中的作用开辟了新的途径，为开发预防或对抗神经退行性疾病的治疗方法提供了希望。
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  • 《PNAS：新冠病毒通过感染人类大脑星形胶质细胞，影响大脑功能》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-01-04
    • 自新冠大流行开始，就有研究显示，一些新冠患者出现神经系统后遗症，例如脑雾、头痛、注意力无法集中等等。后续许多研究关注了新冠病毒对大脑的影响、新冠病毒是否以及如何感染大脑细胞。 2020年8月，中国科学院深圳先进技术研究院黄建东教授、香港大学袁国勇教授等在 Cell Research 发表论文【1】，首次证实新冠病毒能够感染体外培养的人类神经祖细胞和大脑类器官。 虽然此后有越来越多研究证实了这一发现，但目前仍缺乏对新冠病毒感染人类大脑所涉及的细胞和分子机制，及其对大脑结构和功能影响的综合理解。 近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了一篇题为：Morphological, cellular, and molecular basis of brain infection in COVID-19 patients 的研究论文。 这项研究描述了新冠病毒感染对大脑中枢神经系统产生的影响，并证实病毒确实能够在大脑星形胶质细胞中感染并复制，从而降低了神经元的活力。 关于新冠病毒如何进入大脑，仍然是一个悬而未决的问题。一些动物实验表明，病毒穿过了血脑屏障；还有一种可能是病毒感染了嗅觉神经并从那里侵入了中枢神经系统，并感染了星形胶质细胞。然而，这些都停留在假设阶段。 星形胶质细胞是最丰富的中枢神经系统细胞，它们的功能包括为神经元提供生化支持和营养物质，并调节神经递质和其他可能干扰神经功能物质（例如钾）的水平。此外，它们还在维持血脑屏障、保护大脑免受病原体和毒素的侵害，以及帮助维持大脑内稳态方面发挥着重要作用。 在这项新研究中，该团队首先分析了一个新冠肺炎死亡患者的脑组织样本。在所分析的26个样本中，有5个被证实存在新冠病毒 ；而且，研究人员在这些样本中也观察到坏死和炎症的迹象，如水肿以及神经元病变和炎症细胞浸润。这些变化都可能对中枢神经系统造成损伤。这一发现支持了星形胶质细胞被新冠病毒感染的假说。 然后，他们对81名被诊断为轻度新冠肺炎感染者（其中62名出现嗅觉或味觉失灵）使用高分辨率的核磁共振成像进行大脑皮层的形态学分析。该分析是在通过 qRT-PCR 检测到新冠病毒后的平均间隔57天内进行的，三分之一参与者当时仍存在神经系统或神经精神症状，包括头痛（40%）、疲劳（40%）、记忆力改变（30%）、焦虑（28%）、嗅觉丧失（28%）、抑郁（20%）、日间嗜睡（25%）、味觉丧失（16%）和性欲低下（14%）。 研究人员将他们与81名健康志愿者进行了比较。结果显示，新冠患者组表现出更高水平的焦虑和抑郁症状、疲劳和白天过度嗜睡。核磁共振扫描显示，与对照组的平均水平相比，一些新冠患者的某些大脑区域的存在皮层厚度减少的情况，而且减少的区域全部发生在左半球。 他们还观察到28%的患者的大脑与焦虑相关的区域出现萎缩，焦虑也是最常见的新冠症状之一。研究团队表示，新冠患者中出现焦虑症状的比例显然过高，而且，意料之外的是，即使轻症患者也可能出现这些症状。在评估认知功能的神经心理学的测试中，新冠患者在某些任务上的表现也低于平均水平。 然而，这些症状是暂时的还是永久性的，目前还不得而知。研究团队发现，一些患者的症状会有所改善，但大多数人的症状还在持续；更令人惊讶的是，许多患者还会再次感染新的变异毒株，随后表现出的症状比第一次感染时更严重。 该研究共同通讯作者、巴西神经科学和神经技术研究所教授 Clarissa Yasuda 表示，鉴于目前的情况，我们认为纵向随访对于理解神经精神改变随时间的演变至关重要，并将这一理解作为开发靶向疗法的基础。 该研究还对新冠肺炎死亡患者的脑组织细胞和体外培养的星形胶质细胞进行了研究，以从生化角度分析感染病毒后如何影响中枢神经系统细胞。结果显示，与未感染的人相比，感染新冠病毒的患者的大脑星形胶质细胞中各种生化途径发生了变化，特别是与能量代谢相关的途径。 接下来，他们在实验室感染培养的星形胶质细胞中重复了蛋白质组学分析，并得出了与尸检研究相似的结果，同样显示了能量代谢功能障碍。 由于星形胶质细胞代谢是支持神经元功能的关键，星形胶质细胞代谢的改变可能间接影响了神经元。代谢组学分析结果显示，星形胶质细胞中由新冠病毒感染引起的最关键的变化之一是丙酮酸和乳酸水平的降低。乳酸输出是星形胶质细胞代谢支持神经元的方式之一，神经元会将其作为能量来源。因此，这证实了葡萄糖代谢的改变。 体外分析显示，细胞培养基中的乳酸水平正常，但细胞内部的乳酸水平下降。这意味着，即使削弱了自身功能，星形胶质细胞依然在努力维持对神经元的能量供应，但导致的结果是，星形胶质细胞的线粒体功能发生了改变，从而潜在影响了谷氨酸等神经递质在大脑中的水平。 除了在感染新冠病毒的星形胶质细胞中观察到可能导致神经元功能障碍的代谢变化外，研究团队还发现感染病毒会在星形胶质细胞中引发神经毒性分泌表型，随后释放可溶性因子，降低了神经元的活力，并进一步导致神经元死亡增加。此前在新冠肺炎患者中观察到的皮层厚度变化可以用神经元死亡以及其他机制来解释。 由于星形胶质细胞易感染新冠病毒，研究团队探索了允许病毒进入的受体。他们使用蛋白质组学分析表明，星形胶质细胞不表达 ACE2 ，但它们表达 NRP1，NRP1能够显著增强新冠病毒感染能力。 总之，这项研究结果与此前的模型研究结果一致，证实了新冠病毒能够到达患者的大脑中枢神经系统，通过与 NRP1 相互作用感染星形胶质细胞，继而损害神经元功能和活力。因此，这些发现可能为治疗新冠肺炎导致的精神症状提供了一条捷径。
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