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《严重丙型肝炎病毒相关性混合冷球蛋白血症脉管炎的Peg-IFNα/三唑核甙/蛋白酶抑制剂联合疗法》

  • 来源专题：病毒性肝炎防治
  • 编译者： 李爱花
  • 发布时间：2014-12-18

  • 为分析Peg-IFNα/利巴韦林/蛋白酶抑制剂联合疗法在难治性丙型肝炎病毒（HCV）-混合冷球蛋白血症(MC)脉管炎中的安全性和有效性，开展了包括30名HCV-MC患者[年龄中位数为59岁（53-59），57%为女性] 的前瞻性群组研究，Peg-IFNα/利巴韦林联合替拉瑞韦[375毫克，每天三次，共12周，（n ）]或博赛泼维[800毫克，每天三次，共44周，（n ）] 用药共48周。结果显示23名(76.7%)对抗病毒治疗无反应。在第72周，20名(66.7%) 为完全临床应答者并持续病毒学应答。冷球蛋白从0.45降至0 g/l (p<0.0001，C4水平从0.09 降至 0.14 g/l (p=017)。 与部分应答者相比，完全临床应答者发生紫癜的概率增加[16/20 (80%) vs 4/10 (40%), p=045]，神经病变概率降低 [9/20 (45%) vs 8/10 (80%), p=12]，在72周的随访中14名(46.6%)患者发生了严重副反应。28名(93.3%)患者接受了红细胞生成素治疗，14名 (46.6%)患者进行了红细胞输血，2名(6.6%)使用了粒细胞刺激剂。与严重副反应相关的基线因素包括肝纤维化(p=045)和低血小板数 (p=021)。以上结果表明Peg-IFNα/利巴韦林/蛋白酶抑制剂联合疗法对严重和/或难治性HCV-MC具有高度有效性，其代价是副反应常见。基线血小板数和肝纤维化可指导治疗的决定。

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  • 《Simeprevir用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染》
    • 来源专题：重大新药创制—研发动态
    • 编译者：佟琦
    • 发布时间：2015-04-10
    • Simeprevir(OlysioTM; GalexosTM; Sovriad®)为一种口服NS3/4A蛋白酶抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。该篇综述研究与欧盟simeprevir商标有关。在概念验证研究中，Simeprevir具有强效抗病毒活性。除HCV基因型3外，Simeprevir对所有HCV基因型均有效。在慢性HCV基因型1患者中，未接受过治疗患者以及复发患者接受“Simeprevir+聚乙二醇干扰素α/利巴韦林（PR）”治疗组的SVR12率明显高于“安慰剂+PR”治疗组。在那些对既往治疗部分反应和不反应的患者中，“Simeprevir+PR”治疗组的SVR12比率并非逊于“Telaprevir+PR”治疗组。“Simeprevir+PR”对于同时感染HCV基因型1/HIV-1患者来说，也是有效的。对既往治疗无反应、未见严重肝纤维化患者纳入队列1中，未接受过治疗、伴有严重肝纤维化患者纳入队列2中。队列1和队列2患者接受“Simeprevir+Sofosbuvir”治疗，SVR12比率为92%。慢性HCV基因型4患者接受“Simeprevir+PR”治疗。其中，未接受过治疗患者的SVR12为83%，复发患者的SVR12为87%，对既往治疗无反应患者的SVR12为40%。接受“Simeprevir+PR”治疗的患者发生3级/4级不良反应和严重不良反应的比例与接受“安慰剂+PR”治疗患者类似。大多数由Simeprevir诱发的皮疹都是轻微的。Simeprevir也会引起严重光敏感反应，但比例非常低。综上所述，Simeprevir对感染慢性HCV基因型1和4的患者来说，都是有效的。
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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