在一项临床前研究中，费城儿童医院（CHOP）的研究人员展示了一种新型基因疗法，在治疗异染性脑白质营养不良（MLD）方面具有潜在的更高疗效和安全性。MLD是一种罕见的儿童疾病，特征是关键酶的活性不足。如果没有有效的治疗，MLD会导致幼儿神经功能迅速退化，并可能致命。这一令人鼓舞的研究成果今天发表在《分子治疗：核酸》期刊上。
在MLD患者中，由于缺乏功能正常的芳基硫酸酯酶A（ARSA）酶，他们无法分解帮助维持神经功能健康的硫脂类物质。随着时间推移，这些有毒物质的积累会损害髓鞘——一种保护我们神经系统的蛋白质层。这种进行性疾病在美国大约每4万人中就有一人受到影响，导致运动和语言问题。大多数儿童最终失去行走和说话的能力，诊断后10到20年内可能死亡。
目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的MLD基因疗法通过将功能性ARSA基因引入患者自身的造血干细胞来修复遗传缺陷。然而，并非所有患者都符合条件，这使得许多MLD患者，包括患有晚期青少年型疾病的儿童，无法接受这种变革性的治疗。
这促使CHOP血液科的研究教职成员、资深研究作者斯特凡诺·里韦拉（Stefano Rivella）博士及其团队探索如何利用最新技术更好地为整个MLD患者群体服务。新一代载体能够以更高水平生产缺失的酶，这可能会提高安全性和疗效，同时降低治疗成本。
“将自体造血干细胞移植（HSCT）与更强大的基于慢病毒（LV）的基因疗法结合使用，有更大的潜力治疗MLD的不同表现形式，”CHOP的助理科学家、第一作者卢卡斯·特里科利（Lucas Tricoli）博士表示。
“我们已经证明，在实现高酶产量以确保治疗效果的同时，保持较低的病毒拷贝数（VCN），对于最大化临床效益并最小化风险和成本至关重要。”
在这项研究中，里韦拉实验室的研究人员与CHOP神经科和白质病中心的研究人员合作，寻找更好、更有效的治疗方法。通过开发新型慢病毒载体（微型递送系统，用于插入治疗基因），他们在单一整合位点提高了ARSA细胞DNA的产量，优化了ARSA基因表达并增强了安全性。
他们还在临床前和人类造血干细胞中使用了尽可能少量的病毒载体。这一点非常重要，因为虽然它提高了靶向细胞的成功率，但也最大限度地减少了潜在副作用，包括脱靶效应，并降低了意外引发有害变化（如激活致癌基因）的风险。
研究人员发现，表现最佳的载体（EA1）显示出比目前FDA批准的载体至少高出四倍的ARSA活性，并且在分泌囊泡相关的ARSA方面表现出更强的能力。这是将功能性酶从慢病毒修饰的小胶质细胞转移到其他脑细胞的关键机制。由于这些进展，研究人员希望未来的临床试验能够评估扩大MLD基因疗法的适用范围。
“采用这种方法对于将该疗法从临床前模型成功转化为人体试验至关重要，因为我们的目标是将这项研究发展成对患者安全有效的治疗，”里韦拉表示。
研究团队目前正在向FDA申请新药临床试验（IND），以启动一项新的试验，在人体患者中确认其安全性和有效性，之后才有可能成为MLD治疗的新标准。
