《与结核菌相关的抗原特异性T细胞的转录特性能够揭示新型多功能特征》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2014-09-18
  • 结核潜伏感染发生时结核菌往往会引起持续性免疫反应,其中CD4+T细胞是一个重要影响因素。研究人员发现结核菌特异性CD4+T细胞具有特征趋化因子表达特性(CCR6+CXCR3+CCR4),结核潜伏感染者体内的CD4+T细胞总量要明显高于健康者。此外,他们还全面了解了CCR6+CXCR3+CCR4细胞的转录特性,发现其与传统的Th1, Th17, and Th2细胞具有显著差异,并且这种差异在结核潜伏感染者与健康者之间未发生明显变化。具体说来,CCR6+CXCR3+CCR4细胞不仅能够表现出Th1和Th17细胞的谱系特异性特征,还具有一个独特的基因表达程序。该程序涉及一些与结核病易感性相关的基因,能够增强T细胞的活化和细胞存活,诱导与细胞毒性T细胞(CTL)相类似的细胞毒性程序。

    总而言之,CCR6+CXCR3+CCR4的基因表达特征在控制结核潜伏感染方面发挥着重要的作用。

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    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-26
    • 2024年7月24日,华盛顿大学Robert D. Schreiber通讯在Nature发表题为Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy的文章,揭示了癌症免疫疗法的一个新方面:细胞毒性Tr1 CD4 T细胞在抑制抗肿瘤反应中的作用。 该研究表明,治疗性肿瘤特异性新抗原(neoAg)肽疫苗的有效性高度依赖于疫苗中含有的MHC-II neoAg的剂量。令人惊讶的是,在疫苗中过量装载肿瘤表达的MHC-II新表位可以完全逆转疫苗疗效。鉴于人们对个性化癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式越来越感兴趣,这一发现尤其重要。研究人员证明,疫苗中高剂量的MHC-II neoAg会导致细胞毒性Tr1 CD4 T细胞的产生,这些细胞不同于调节性T细胞(Treg),但是也具有强大的免疫抑制活性。这些Tr1细胞的特征是IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的表达,能选择性地杀死MHC-II肿瘤抗原呈递1型常规树突状细胞(cDC1),导致肿瘤中cDC1的数量减少。cDC1的这种耗竭会损害细胞毒性CD8+T细胞反应的发展,从而阻碍免疫的抗肿瘤作用。 该研究进一步确定LILRB4是这些抑制性CD4+T细胞的标志物,为治疗干预提供了潜在的靶点。研究人员表明,用单克隆抗体阻断LILRB4可以逆转Tr1细胞的抑制作用,恢复IL-2的产生,增强促进抗肿瘤反应的分子的表达。此外,他们还证明,CD8导向的IL-2突变蛋白可以绕过HDVax(high doses of the same MHC-II neoAg)诱导的免疫抑制,导致肿瘤消退。研究结果还表明,Tr1细胞的诱导需要cDC2/单核细胞的存在。当这些细胞被敲除时,Tr1细胞的产生减少,HDVax的抑制作用被消除,表明cDC2/单核细胞在Tr1细胞的发育及其随后的免疫抑制功能中起着至关重要的作用。 总体而言,这项研究提供了对疫苗中MHC-II新抗原剂量如何深刻影响癌症免疫疗法结果的新理解。作者确定了肿瘤和免疫系统之间复杂相互作用的新参与者,并提供了克服Tr1细胞免疫抑制作用的潜在策略。
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-12-20
    • 人类T细胞白血病病毒1型(HTLV-1,Human T cell leukemia virus type 1)主要感染CD4+ T细胞并会在被感染个体机体中诱发慢性持续性感染,有些人就会进展为成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL,adult T-cell leukemia/lymphoma);HTLV-1还会改变细胞的分化、激活和存活,然而,目前研究人员并不清楚是否以及这些改变如何促进被感染细胞发生恶性转化。近日,一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“HTLV-1 infection promotes excessive T cell activation and transformation into adult T cell leukemia/lymphoma”的研究报告中,来自帝国理工学院等机构的科学家们通过研究揭示出了HTLV-1病毒如何引发某些人群患上罕见白血病的,同时还提出了线索有效阻断这种情况的发生。 文章中,研究人员利用单细胞分析揭示了该病毒如何过度激活T细胞(血液中的关键免疫细胞),从而促进其发生癌变。称之为ATL的罕见癌症大约会在5%感染HTLV-1的患者中发生,但仅仅是在最初感染的多年中会这样;HTLV-1能专门感染T细胞并将其转化为白血病细胞,但由于时间上存在滞后,这就使得研究人员确定这种转化是如何发生的变得很难。 ATL能缓慢或积极性地进展,但目前针对高级别ATL并没有标准的疗法,而且在患者使用化疗和抗病毒疗法后,该疾病还有着非常高的复发率。本文研究结果表明,病毒能够劫持T细胞的激活机器,并导致其持续处于高水平的激活状态,并逐渐进展为恶性肿瘤。研究者Yorifumi Satou说道,虽然仅有一小部分HTLV-1感染的患者会进展为ATL,但据估计,全球大约有500万只1000万该病毒的携带者,而且在一些地区该疾病该是地方性的,比如在日本就有大约100万名患者。 研究人员认为,目前非常有必要理解病毒如何让T细胞与人类机体作对,本文而研究揭示了发生这种改变的一种关键机制,并为研究人员提供了一定的研究方向从而寻找干预这一过程的方法,其或有望帮助潜在预防癌症的进展。白血病是一种起源于血液或骨髓细胞的癌症,其主要特点为异常白细胞的数量大幅增加,而T细胞是一种特殊类型的白细胞,其在抵御外来入侵者上扮演着至关重要的角色,比如细菌和病毒感染等。 HTLV-1病毒能将其自身插入到一类T细胞中,并开始以一种潜伏状态停留在那里,其并不会释放任何病毒颗粒或者引发任何不良影响,对于许多这种病毒携带者而言,这种情况或许从未改变,但在大约5%的携带者中,经过几十年的潜伏,病毒机会重新苏醒并影响T细胞的功能。文章中,研究人员对来自无病毒捐赠者、健康病毒携带者和ATL患者机体超过8.7万个T细胞进行分析,研究者对这些细胞的RNA进行测序旨在揭示病毒与T细胞之间相互作用的机制。 研究者表示,在进展为ATL的人群中,HTLV-1会让受感染的T细胞变得高度活化和过度反应,从而导致其过量产生维持其不断增殖的蛋白,同时还能帮助病毒避免机体其它通常会清除有害细胞的免疫系统的攻击。研究者认为,这些改变会使得过度反应的T细胞对DNA损伤变得更加易感,比如通过化学制剂或辐射,这就会加速T细胞过渡为癌变状态。研究者Ono表示,对相关过程进一步研究或为后期开发新型疗法策略奠定一定的基础,比如,T细胞的慢性激活也能通过阻断告诉细胞激活的信号通路的分子来被抑制,或者,新型疗法就能通过靶向作用激活T细胞所产生的蛋白质来帮助细胞增殖。 综上,本文研究结果表明,HTLV-1感染的细胞或能上调HLA II类分子,并能扮演耐受性抗原呈递细胞来诱导抗原特异性T细胞的过敏,研究人员揭示了在单细胞水平下HTLV-1所介导的转化和免疫逃逸过程的精细化分子机制。 原始出处: Benjy J.Y. Tan,Kenji Sugata,Omnia Reda, et al. HTLV-1 infection promotes excessive T cell activation and transformation into adult T cell leukemia/lymphoma, Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI150472