《Cell | 揭示介导阿尔兹海默症遗传风险的表观遗传学机制》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-10-01
  • 2023年9月28日,来自麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis课题组的熊旭深(现为浙江大学研究员)等在Cell上发表了题为 Epigenomic dissection of Alzheimer's disease pinpoints causal variants and reveals epigenome erosion 的文章。

    该研究系统性阐述了阿尔兹海默症的在单细胞水平上的调控通路,揭示了与该疾病发展过程中的表观基因组和转录组动态变化,并且精细定位了阿尔兹海默症的遗传致病位点及其发挥作用的分子机制。此外,该研究首次报道了在晚期阿尔兹海默症病人大脑中的表观基因组信息全局丢失现象(epigenome erosion)与神经元等细胞凋亡过程中的潜在关系。




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    • 细胞产生了许多发现和抑制微生物感染的机制。模式识别受体(PRRs)的运用是其中之一。PRRs可表达于细胞表面、胞质、或内涵体,用于发现病原相关分子模式(PAMPs)或被损坏细胞释放的危险信号(如危险相关分子模式,DAMP)。PRR的激活可激发信号级联反应,导致抗微生物细胞因子的产生,包括I型干扰素。这些细胞因子反过来诱导基因的表达,如干扰素诱导基因(ISGs),表现为抗微生物活性。除了PRRs,自噬是另一种细胞外防御机制。细胞以异体吞噬的方式用自噬清除细胞外病原体。病毒为了存活下来已经产生了不同的机制来抑制这些固有免疫反应。一个明显的例子是HCV NS3蛋白酶可将线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)切断。MAVS是能被HCV基因组RNA激活的胞浆模式识别受体RIG-I重要的下游接头分子。另一个例子是流感病毒NS1蛋白,结合E3泛素连接酶TRIM25防止器激活RIG-I。类似地,自噬通路可能被病毒抑制或被病毒利用于自身的复制中。前者以单纯疱疹病毒1的ICP34.5蛋白为代表。后者以HCV为代表,利用自噬增强它的复制。 在Ducroux等的报道中,作者展示了另一种病毒感染的细胞控制。通过运用一系列亲和纯化方法,作者发现Spindlin1是一种乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)的结合对象。他们接下来发现Spindlin1能抑制HBV的复制,因为它的过表达减少了HBV RNA和DNA复制中间物的水平。相反,通过RNA干扰减少Spindlin1增强了HBV复制。他们指出Spindlin1对HBV的抑制效应是在转录水平,因为在核连缀(转录)分析中Spindlin1的过表达减少了HBV DNA的80%的转录活性,Spindlin1对HBV的效应具有特异性,细胞基因cyclinA2未观察到此现象。 Spindlin1有三个Tudor 样结构域并能结合至H3的三甲基赖氨酸4(H3K4me3)和不对称二甲基精氨酸8 (H3R8me2a)。通过染色质免疫共沉淀(ChIP)实验,Ducroux等揭示出Spindlin1能结合至HBV共价闭合环状DNA (cccDNA)基因组。有趣的是,这种结合在病毒基因组中HBx的表达消失后会增强,证明了HBx在Spindlin1结合至HBV基因组中的抑制作用。虽然减少Spindlin1实际上导致HBV cccDNA中H3K4me3水平明显增加,Spindlin1似乎并非通过H3K4me3结合至HBV cccDNA。研究结果表明Spindlin1通过结合至HBV cccDNA抑制H3的转录后修饰,从而与活性转录基因相关联。 Spindlin1对HSV-1 RNA的转录也呈现类似的抑制效应。
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