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《美科学家张峰研发可用于编辑人类细胞基因组新型CRISPR系统“CRISPR-Cas12b”，体积更小且脱靶效应降低》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 江洪波
  • 发布时间：2019-05-08

  • 1月22日，美国麻省理工学院华裔科学家张峰通过基因库序列搜索和蛋白质工程改造等方法，设计出分子量更小和靶向特异性更高的Cas12b蛋白，进而开发出继Cas9和Cas12a之后第三种可用于编辑人类细胞基因组的CRISPR系统“CRISPR-Cas12b”。该系统成为在体编辑人类基因组的又一有力工具，将进一步推动基因疗法走向临床应用。相关研究成果发表于《自然•通讯》期刊。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41467-018-08224-4
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相关报告

  • 《Nature子刊：抗CRISPR蛋白介导的CRISPR-Cas9系统可提高基因编辑效率，同时降低脱靶效应》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-12-10
    • CRISPR-Cas9基因编辑可能会引起不想要的遗传变化。在一项新的研究中，来自日本广岛大学和东京医科齿科大学的研究人员开发出一种很有前途的修复方法，即关闭CRISPR-Cas9基因编辑，直到它达到关键的细胞周期阶段，在这个阶段，更精确的修复可能会发生。根据这些研究结果，他们成功地展示了更精确的基因编辑，并抑制了称为脱靶效应的非预期基因缺失、插入或突变。相关研究结果近期发表在Communications Biology期刊上，论文标题为“A cell cycle-dependent CRISPR-Cas9 activation system based on an anti-CRISPR protein shows improved genome editing accuracy”。 虽然之前开发的方法报告了较少的与CRISPR技术相关的脱靶效应，但是这些研究人员表示，这些方法往往表现出较低的编辑效率。 论文通讯作者、广岛大学生物医学与健康科学研究生院教授Wataru Nomura说，“我们的目标是开发出避免脱靶效应的方法，脱靶效应是基因组编辑领域最具挑战性的问题之一。我们的方法是一箭双雕。我们可以同时提高基因组编辑的精确性和抑制脱靶效应。” 对基因编辑进行更多的控制 CRISPR-Cas9作为一种更简单、更便宜的工具，开创了基因编辑的新领域。它的作用就像剪刀一样，可以切割你想要改变的遗传物质。然而，这个过程也会产生脱靶效应，从而限制了它在治疗领域的应用。 这种最新开发的消除脱靶效应的方法是通过使用抗CRISPR蛋白AcrIIA4发挥作用的，AcrIIA4的作用就像一种“关闭开关”，可以阻止酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）Cas9（SpyCas9）的基因组编辑活性。这些研究人员将AcrIIA4与人类Cdt1---一个有助于确保每次细胞分裂只发生一次DNA复制的基因---的N末端区域融合在一起，旨在让基因编辑失活，直到细胞周期S和G2期，即同源介导修复（HDR）占主导地位的两个细胞周期阶段。 HDR和非同源末端连接（NHEJ）是有机体使用的两种DNA修复过程。然而，在这两种方法中，HDR是首选方法，这是因为这种修复途径依赖于每个细胞中存在两个染色体拷贝。HDR使用重复的染色体作为修复的模板，使得基因编辑更加精确，而NHEJ倾向于连接DNA的断裂末端。HDR发生在细胞周期的S期和G2期，而NHEJ则在细胞周期的所有阶段都会发生，尤其是在G1期--细胞周期间期的第一阶段，细胞在此阶段生长，为DNA复制做准备。 这些研究人员发现，ArIIA4-Cdt1的融合量取决于细胞周期。它在G1期增加，这阻止了基因编辑的发生，因此，阻止通过NHEJ进行修复。与此同时，它在随后的S、G2和M期期间减少。 这些研究人员说道，“与单独使用SpyCas9相比，使用AcrIIA4-Cdt1进行HDR修复的效率大约提高了4.0倍。在靶位点或脱靶位点1（HCN1基因）的突变比降低了86.5%。此外，通过使用AcrIIA4-Cdt1，脱靶位点2（MFAP1基因）的突变比从8.5%降低到0.6%。SpyCas9和AcrIIA4-Cdt1的共同表达不仅增加了HDR的频率，而且抑制了脱靶效应。因此，SpyCas9和AcrIIA4-Cdt1的组合使用是一种细胞周期依赖性的Cas9激活系统，可实现准确高效的基因组编辑。” Nomura表示，他们希望进一步提高该系统的精确性，使其能够安全地应用于治疗领域。他说，“我们设想将我们的系统应用于其他的CRISPR/抗CRISPR蛋白组合，以及其他基于CRISPR的基因编辑，如碱基编辑和靶向转录介导因子。我们的最终目标是开发一种可以安全用于医学治疗领域的基因组编辑系统。”
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  • 《中国科学家开发新型单碱基编辑工具，显著降低基因编辑脱靶效应》
    • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
    • 编译者：范月蕾
    • 发布时间：2020-05-22
    • 5月19日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所、中国科学院神经科学研究所和计算生物学研究所等机构的科学家合作开发出新型单碱基编辑工具，可显著降低基因编辑脱靶效应。研究团队根据蛋白结构预测了基因编辑过程中决定脱靶的重要氨基酸，并在不影响催化活性的情况下突变相应的氨基酸，最终得到了高精度、高活性单碱基编辑工具“YE1-BE3-FNLS”。该工具显著降低了脱靶效应并提高了编辑效率，有望应用于遗传疾病基因治疗，推动基因编辑临床化应用。相关研究成果发表于《自然•方法学》期刊。
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