《研究表明结核病治疗需要新的药物靶点》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2014-12-17
  • 全世界约有三分之一的人群因细菌感染而发生结核病。由于广泛的细菌耐药性,使得该病的治疗难度越来越大。来自法国图卢兹大学药理学和结构生物学研究所的研究人员发现了一个新的治疗靶点用于结核病治疗新药的开发,其相关成果于2012年12月20日在线发表在PLOS Pathogens上。该研究阐述了靶点对于开发结核病新疗法的重要意义。

    结核杆菌的细胞膜含有大量结构不寻常的脂类物质,在致病性方面发挥着重要作用。其中一些脂类通过复杂的酶催化系统合成,并且仅在磷酸泛酰巯基乙胺基转移酶(PptT)进行翻译后修饰之后才能发挥作用。该项研究发现PptT对于结核分枝杆菌在培养皿及模式小鼠巨噬细胞内的存活和生长均是必要的,在结核菌繁殖和维持活力方面发挥着重要作用,因而被认为是一个引人注目的药物靶点用于抗结核新药的研发。此外,研究人员还进行了一项体外实验,开发了一种高通量筛查工具。该工具能够快速检测成千上万种能够抑制Ppt活动及结核菌生长的化学物质(例如抗角蛋白抗体药物),目前已被一些医药公司用于研发治疗多种人类疾病的药物。

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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
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    • 结核杆菌(MTB)核心蛋白质的高分辨率三维结构能够为抗结核药物的设计提供模板,但目前仅能够获得(MTB)蛋白质组的一小部分结构。基于此,来自西雅图传染病结构基因组学中心(SSGCID)、西雅图生物医学研究所、默克雪兰诺研发中心以及华盛顿大学等机构的研究人员采用具有保守活性位点的结核杆菌同源物评价了一种属内“同源物救助”策略在完善用于抗结核药物发现的结构信息方面的应用情况,其相关成果于2014年12月19日在线发表于Tuberculosis上。 研究采用X射线对179个潜在的结核病药物靶点进行测定,却仅得到了16个晶体结构。在此基础上若将来源于其它9类分支杆菌菌群的1675个同源物添加入“管道”,则能够获得表征其它52个“顽固性”靶点的结构信息。 为了明确这些同源物结构能否用于结核病药物的设计,研究人员通过度量活性位点的相似性以及连续性药效特性的分布叠加来确定同源物结构,进而比较了106对结核杆菌和非结核杆菌酶同源物的活性位点,发现19对(大于55%的总体序列一致性)具有活性位点Cα RMSD <1Å,且明确了其中超过85%的侧链和超过80%的PSAPF(一种基于药效特性的类似物),从而明确了高度保守的活性位点的形状及其化学性质。如果将此结果用于上面提到的52个非结核杆菌结构,则发现其中41个结构与结核杆菌靶点共享了大于55%的序列一致性,进而提升了179个结核杆菌靶点的有效结构覆盖率。 研究表明,依据同源物结构及同源性结核杆菌酶的测定结果来设计相应的抑制物能够测定蛋白质结构在抗结核病药物设计中的应用状况(例如文中描述的结核杆菌胞苷酸激酶测试实例)。此外,本研究所评价的用于抗结核药物设计的“同源物救助”策略也可以推广到其它疾病药物靶点的研究中。
  • 《抗结核药物的血药浓度及其对结核病治疗效果的影响》

    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2016-03-03
    • 结核病治疗药物监测仍然存在争议。基于此,来自韩国盆唐首尔大学医院的研究人员合作评估了抗结核药物血药浓度与其临床疗效之间的关系,其相关成果于2015年10月12日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究人员以2006年3月至2013年4月间收治的结核病患者为分析样本,评估了他们体内的一线抗结核药物血药浓度,具体为在服药两小时后采集患者的静脉血,并使用高效液相色谱-串联质谱法对其进行分析。之后回顾性分析相关数据,并测定血药浓度与其临床疗效之间的关系。 研究显示,在413名患者中,异烟肼(INH)、利福平(RMP)、乙胺丁醇(EMB)及吡嗪酰胺(PZA)低血药浓度的发生率分别为59.3%、27.8%、12.8%和8.0%;异烟肼低血药浓度组中有结核治疗史的患者比例要高于异烟肼血药浓度正常组(19.2% vs 11.0%;P =0.026),且前者出现耐药菌株的比例也同样要高于后者(17.6% vs 8.8%;P =0.049)。然而,INH、RMP、EMB及PZA的低血药浓度与治疗效果之间无相关关系。此外,INH低血药浓度倾向于和2个月血培养阳性之间存在一定的相关关系,但是多因素分析显示两者在统计学层面无显著的相关性(P =0.072);17名患者(4.1%)出现症状复发状况,但异烟肼低血药浓度组与异烟肼血药浓度正常组患者复发率间的差异无统计学意义。 研究表明,INH低血药浓度对病情复发及获得性耐药的产生均有一定的影响,然而INH血药浓度与治疗效果及病情复发率之间均无直接的相关关系。在之后的前瞻性研究中还需进一步评估治疗药物监测(TDM)的应用状况及实用性。