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《Cell | 开发单细胞组学新方法，用于表征体内增殖祖细胞的转录组和开放染色质组》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-01

  • 2023年9月28日，美国洛克菲勒大学曹俊越团队在Cell发表题为Tracking cell-type-specific temporal dynamics in human and mouse brains的文章。研究人员结合新生细胞标记和组合索引单细胞测序技术(single-cell combinatorial indexing)，开发了一项单细胞组学新方法TrackerSci，用于表征体内增殖祖细胞的转录组和开放染色质组。

    使用TrackerSci，研究了不同年龄阶段和阿尔茨海默病模型小鼠的全脑新生细胞，揭示了多样的祖细胞类型及其表观遗传特征，量化了与衰老相关的细胞类型特异性增殖和分化的变化动态，并鉴定衰老相关调控基因。此外，该研究扩展至老年人脑，研究了祖细胞跨物种间的保守特征，并分析了脑区特定的细胞分化动态。

    本文内容转载自“小柯生命”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/nHq-ctPZ7g0QwyXiChkCeg

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  • 《Nature | 体内单细胞CRISPR筛选绘制了癌症中T细胞命运调控组》
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    • 本文内容转载自“ 生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6qgN_FdjPj-mPv3dT3i_TA 2023年11月16日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在 Nature 期刊发表了题为Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer 的研究论文。该研究使用单细胞CRIPSR筛选，在体内绘制了肿瘤T细胞命运调控网络。揭示了促使耗竭T细胞前体/祖细胞（Tpex）细胞退出静息状态以及增强终末耗竭T细胞（Tex）细胞增殖状态的关键调控转录因子，并用以改善肿瘤免疫疗法。 首先，研究人员发现Tpex细胞退出静息状态并连续分化为中间型Tex1细胞（有较强的功能和增殖能力的一群Tex细胞），这一过程由IKAROS和ETS1差异调控。IKAROS促进Tpex1（有较弱增殖能力的一群Tpex细胞）的代谢激活及其分化为Tpex2细胞（有较强增殖能力的一群Tpex细胞）。敲除IKAROS抑制了CTLs的功能，增加了肿瘤内CTLs的干细胞性的同时降低了细胞代谢以及mTORC1信号通路的活性，暗示IKAROS缺陷可能使细胞滞留在过度静止的状态。并且，敲除IKAROS导致的CTL细胞积累无法单独或响应ICB改善抗肿瘤免疫反应。相反，敲除ETS1通过增强mTORC1信号通路活性和代谢重编程来调控Tpex2到Tex1分化过程，并且在多个肿瘤模型中增强了过继细胞疗法（ACT）和免疫检查点阻断疗法（ICB）抗肿瘤效果，并且ETS1基因表达量与癌症患者对ICB的响应呈负相关。在机制上，研究人员揭示了TCF-1和BATF可以分别被IKAROS和ETS1负向调控，是IKAROS和ETS1在CTL细胞中的靶点。 其次，研究人员发现敲除RBPJ阻断了中间型Tex1向终末Tex2细胞（有较弱的功能和增殖能力的一群Tex细胞）分化，同时通过增加Tex细胞的增殖能力来扩大Tex1细胞累积。并且，敲除RBPJ在多个肿瘤模型中改善了ACT和ICB的抗肿瘤效果。另外，RBPJ基因的表达量与来自癌症患者CTLs的终末Tex分化以及癌症患者对免疫检查点阻滞疗法的低反应性正相关。在机制上， RBPJ通过抑制IRF1转录因子的活性来促进了中间型Tex1到终末型Tex2细胞的分化。因此，敲除RBPJ通过增强有较强功能和增殖能力的Tex1细胞的分化来改善ACT和ICB的抗肿瘤效果。 总的来说，这项研究揭示了肿瘤内CTLs分化和功能的多样性及关键的调控转录因子，并为整合CTLs细胞命运基因调控网络和改善肿瘤免疫反应的潜在靶点提供了一个系统框架。
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