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《研究综述:2018年12月7日》

  • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2019-01-02

  • 欢迎来到2018年12月7日的研究综述，这是布罗德研究所(Broad Institute)的科学家及其合作者最近发表的研究成果的快照。

    绘制小鼠大脑中的小胶质细胞图谱

    由蒂莫西·哈蒙德领导的研究小组和研究所成员史蒂夫·麦卡罗尔和贝丝·斯蒂文斯在斯坦利精神研究中心研究了76000多只老鼠的小胶质细胞的基因表达，以研究它们在大脑中的不同功能。在《免疫学》杂志上，研究人员确定并绘制了至少9个不同小胶质细胞亚群的位置，每个小胶质细胞亚群都有独特的分子标记，这些分子标记在小鼠发育过程中或受伤后会发生变化。该团队设想，识别这些和其他不同小胶质细胞状态的标记物将使工具开发能够更具体地跟踪小胶质细胞的激活、炎症和疾病进展。从波士顿儿童医院的博客中了解更多。

    GWA的研究开始发现这个数字翻了一番

    遗传变异并不总是单独起作用，但分析成对的遗传位点对性状的上位效应受到无数可能的配对的阻碍。由副成员Debora Marks、Benjamin Schubert(哈佛大学医学院)和Rohan Maddamsetti (HMS)领导的研究小组在对这些基因对的全基因组关联研究中，结合了强耦合位点的知识，即进化偶联，解决了这一问题。在《自然微生物学》的报告中，这项工作发现了38个位点和240对影响淋病奈瑟菌抗生素耐药性的上位基因，包括许多新的基因，并提出了一个在上位基因位点上执行GWAS的模型。

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  • 《研究综述:2019年12月6日》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-12-10
    • 欢迎来到2019年12月6日的研究综述，这是布罗德研究所的科学家和他们的合作者发表的最新研究的一个重复快照。 寻找增强剂 虽然我们体内的每个细胞都含有相同的基因序列，但增强子控制着基因在不同细胞类型中的表达方式，例如，确保肝细胞不会失控并开始启动肾脏基因。然而，确定和预测哪些增强子调节哪些基因的能力仍然难以捉摸。查理·富尔科、约瑟夫·纳赛尔、杰西·恩格雷茨、研究所所长兼创始主任埃里克·兰德以及来自布罗德和其他地方的同事在《自然·遗传学》杂志上描述了一种可以确定哪些增强子调节哪些基因的实验技术，以及一种预测基因组中增强子-基因连接的模型。由于先前的研究已经将增强子突变与疾病联系起来，这些新工具将对了解人类健康非常重要。 细菌测试进入噬菌体- r阶段 一种快速诊断细菌感染的方法可以帮助病人更快地康复，并防止耐药微生物的传播。每年有3.5万美国人死于耐药微生物。Roby Bhattacharyya是传染病和微生物组项目(IDMP)的核心成员，他和同事们开发了一种新的诊断方法，称为GoPhAST-R，它结合了基因型和表型测试来确定细菌的抗生素敏感性。GoPhAST-R寻找抗生素诱导的基因表达的模式，并识别关键的耐药基因以区分易感和耐药菌株。在《自然医学》杂志上，该方法可以在不到4小时内提供94%到99%的准确率，相比之下，使用标准的临床实验室方法需要28到40小时。 当质量不够大的时候 关于转录因子(TFs)如何与基因启动子一起控制基因表达、细胞表型和细胞状态的规则仍然模糊不清，部分原因是规模问题。在《自然生物技术》,卡尔•德波尔核心研究所细胞天文台特拉维夫Regev董事成员和卡拉曼和他的同事发布了巨大平行记者化验(GPRA):机器学习方法,合并与实验室系统,衡量TFs与超过1亿randomly-synthesized基因启动子序列在酵母基因表达的影响。GPRA揭示了tf -启动子结合的关键特征，并为研究基因变异如何影响基因表达和疾病风险提供了一个创建复杂、全面模型的机会。 将数据和谐地结合在一起 为了充分利用现有的单细胞rna测序(scRNA-seq)研究，研究人员需要能够收集来自各种组织、数据源、测序平台等的数据。Ilya Korsunsky，医学和人口遗传学(MPG)项目的研究所成员Soumya Raychaudhuri，和他的同事开发了Harmony，一种允许科学家整合来自多个数据集的scRNAseq数据的算法。在Nature方法中，他们展示了Harmony的能力:1)处理大型数据集;2)在集成数据中识别宽粒度和细粒度的细胞群;3)处理复杂实验中生成的数据;4)处理来自多个实验平台的数据。Harmony的R包可以在GitHub上找到。 心的读者 潜在的朊病毒疾病治疗的目的是降低大脑中的朊病毒蛋白(PrP)，但目前测量脑脊液(CSF)中PrP的方法没有捕获蛋白质片段或不同的构象。Eric Vallabh Minikel、Eric Kuhn、Sonia Vallabh、研究所科学家和蛋白质组学平台主任Steven Carr及其同事开发了一种基于多重反应监测的质谱仪方法，可以精确测量人类和其他模型物种的PrP肽浓度。根据分子和细胞蛋白质组学的报道，他们发现CSF PrP随着疾病的进展而减少，所以降低PrP药物的剂量研究应该集中在有症状的高危个体上。请阅读美国生物化学和分子生物学学会发布的新闻稿。 绘制癌症中免疫细胞的多样性 调节性T细胞(treg)可削弱抗肿瘤免疫反应，因此与几种癌症的不良预后有关。为了更好地了解treg在肿瘤发展中的作用，研究人员利用单细胞RNA测序技术，在基因工程小鼠肺腺癌模型中绘制了肿瘤发展过程中这些细胞的多样性。在《细胞报告》中，由Amy Li、Rebecca Herbst、David Canner、Aviv Regev、癌症项目高级副成员Tyler Jacks及其同事领导的研究小组提供了肿瘤微环境中Tregs多样性的高分辨率视图，从而突出了治疗干预的潜在途径。 肾脏器官会竖起大拇指 从患者诱导多能干细胞(iPS)中培养的人肾脏类器官是一种很有前途的新工具，用于开发急需的精确治疗。学习如何复制这些瀑样跨“诱导多能性”细胞,Ayshwarya萨勃拉曼尼亚,Eriene-Heidi Sidhom, Maheswarareddy Emani,协会成员和肾病倡议主任安娜Greka,和他的同事们分析了约450000个细胞肾瀑样来自四个iPS细胞系,相比他们单细胞概要文件从成人和胎儿肾脏。研究小组发现，类器官的组成和发育是人类肾脏组织的可靠替代物，将类器官移植到小鼠体内可以进一步提高类器官的质量。在自然交流中学习更多。 神经系统炎症的治疗靶点 关于鞘脂代谢在调节中枢神经系统炎症和多发性硬化等疾病中的作用，人们知之甚少。Julian Avila-Pacheco、副成员Francisco Quintana、研究所科学家和代谢组学平台高级主任Clary Clish及其同事通过结合蛋白组学、代谢组学、转录组学和体内遗传微扰研究，发现了鞘脂类代谢对星形胶质细胞的影响。他们的发现发表在《细胞》杂志上，定义了一种驱动促炎性星形细胞活动的新机制，概述了线粒体抗病毒信号蛋白在中枢神经系统炎症中的新作用，并确定了鞘脂类代谢是治疗中枢神经系统炎症的一个有希望的靶点。 疟原虫将如何抵抗这种药物? 恶性疟原虫对临床使用的每一种疟疾药物都产生了迅速的耐药性。在药物开发的早期就发现这种寄生虫的分子逃逸路线，可以帮助研究人员找到更好的药物。为了解决这个问题，IDMP研究所的成员Dyann Wirth和她的团队设计了一种预测疟原虫抗性机制的方法，他们在《科学转化医学》上描述了这种方法。研究人员在体外和受感染的小鼠体内都将这种寄生虫暴露在能够阻断疟疾病毒的二氢旋转脱氢酶(DHODH)的化合物中。然后，他们选择耐药生物并对其基因组进行排序。研究小组发现，在体外和小鼠体内，耐药寄生虫也出现了类似的快速耐药性和共同突变。研究人员得出结论，选择体外耐药性可以预测体内耐药性，并认为这种方法可用于潜在新药的筛选。 解密蛋白质串扰，一次一个细胞 蛋白质参与功能途径并形成一系列复杂的相互作用来驱动细胞的行为。理解这种“相互作用组”对于理解驱动生物学的机制至关重要。尽管科学家们创造了一个有价值的“参考相互作用组”，将这些相互作用概括为一个单一的资源，但这种工具无法提供特定于不同细胞类型的信息。 Shahin Mohammadi，Jose Davila-Velderrain和Epigenomics Program准成员Manolis Kellis在Cell Systems中描述了一种计算框架（SCINET），该框架可以单细胞分辨率分析此相互作用基因组。使用scRNA-seq，SCINET可以在单个细胞中重建相互作用基因组，从而使研究人员能够识别在各种条件下受干扰的单细胞相互作用。 与ALS相关的新基因 肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种迟发性神经退行性疾病，众所周知，遗传因素是造成这一疾病的危险因素。为了发现与ALS相关的新基因，由Sali Farhan和研究所成员Benjamin Neale领导的一个小组在MPG中分析了3864名患者和7839名健康个体的外显子组，这是迄今为止最大的ALS外显子组病例对照研究。研究小组观察到ALS病例中罕见的蛋白质截短遗传变异，以及与已知ALS基因和新基因DNAJC7的关联。可通过ALS知识门户网站获得ALS遗传数据的摘要统计信息。查看《自然神经科学》中的完整故事。 自闭症和多动症之间的遗传相似性 自闭症谱系障碍（ASD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）具有重要的遗传成分，但是要收集大量的人群进行遗传分析一直是这两者的挑战。由Kyle Satterstrom，研究所成员，MPG联合主任Mark Daly和丹麦iPSYCH研究计划的同事组成的团队，利用已归档血斑的DNA分析了大约8,000名患有ASD和/或ADHD的儿童的外显子组以及5,000个对照，以更好地了解这些疾病的遗传结构。研究人员发现，ASD和ADHD在限制基因中截短变异的负担相似，并确定MAP1A基因中截短变异与患病风险有关。从《自然神经科学》和iPSYCH的新闻稿中了解更多信息。
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  • 《研究综述：2019年7月12日》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-07-17
    • 欢迎阅读2019年7月12日的研究综述，这是Broad研究所科学家及其合作者最近发表的研究综述。 一个新的RNA编辑器到RESCUE 在Science，由Omar Abudayyeh，Jonathan Gootenberg和核心研究所成员Feng Zhang领导的研究小组报告了一种新的基于CRISPR的RNA编辑器，可以将胞嘧啶碱基转化为尿苷。该平台名为RESCUE（特定C到U交换的RNA编辑），显着扩展了CRISPR工具可以靶向的环境，并且可以更容易地靶向调节许多蛋白质的活性和功能的位点。这项工作建立在REPAIR上，这是一个由2017年开发的RNA编辑工具，用于将腺嘌呤碱基转化为肌苷。阅读MIT / Broad新闻报道中的更多内容。 散布一种方法来一次标记一个核 单核RNA测序（snRNA-seq）是用于研究复杂组织中细胞状态，类型和功能的关键方法。因此，snRNA-seq有助于推进遗传学研究，临床试验和构建细胞地图集。然而，为了使snRNA-seq的成功最大化，迫切需要消除与处理大量样品相关的批次效应并降低相关成本。由Jellert Gaublomme，Bo Li，研究所科学家Orit Rozenblatt-Rosen，核心研究所成员和Klarman Cell Observatory主任Aviv Regev及其同事领导的团队通过开发一种称为“核散列”的方法来解决这些局限性，其中他们标记了个体的核心具有独特DNA标记抗体的细胞。阅读更多Nature Communications。 转录因子可能表明胰腺癌复发的可能性 大约一半的胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）不产生过多的激素，称为非功能性PNETs，复发转移性疾病。在自然医学中，研究人员提出了一种预测个体患者复发可能性的可能方法。 Yotam Drier，Chuck Epstein，Noam Shoresh，Elizabeth Gaskell以及研究所成员和表观基因组学项目主任Bradley Bernstein发现，84％的分析非功能性PNET表达了两种转录因子中的一种或两种。与不表达PDX1的患者相比，单独或与其他因子一起表达因子PDX1的患者不太可能经历复发。这些信息最终可以帮助医生确定手术后监测患者的密切程度。 细菌的食欲可能是他们死亡的关键 提高细菌的代谢率可以提高抗生素的有效性，因为这些药物针对需要能量的过程。从本质上讲，细菌需要消耗毒素来杀死它们，它们消耗的越多，它们的死亡就越可能。在细胞代谢中，乔纳森·斯托克斯，艾莉森·洛帕特金和研究所成员詹姆斯·柯林斯 - 都在布罗德的传染病和微生物组计划中 - 介绍了细菌代谢与抗生素疗效之间关系的现有知识。研究人员讨论了我们对这种关系的理解，即开发高效，精确的抗菌疗法，可以克服细菌用于逃避抗生素的机制。 解决镰状细胞病 重新开始转化胎儿血红蛋白基因可以治疗镰状细胞病。由准会员Daniel Bauer领导的团队，包括Falak Sher，Mir Hossain和波士顿儿童医院的Davide Seruggia，使用汇集的CRISPR致密诱变来破坏核小体重塑和脱乙酰酶（NuRD）染色质复合物的成员，后者控制胎儿的血红蛋白水平。出现在Nature Genetics中，该研究发现了NuRD中的区域，例如其与CHD4核小体重塑器的连接，这可能是治疗性增强胎儿血红蛋白同时避免细胞毒性的有希望的靶标。该研究说明了不可知基因编辑如何识别在普遍存在的染色质复合物中具有特定生物学作用的蛋白质序列。 爸爸的基因 年长的父亲的孩子更容易患有精神疾病和发育障碍，这种影响以前归因于随着男性年龄增长而在父系生殖细胞中累积的新突变。由Jacob Taylor和研究所成员Elise Robinson领导的一个小组在斯坦利精神病研究中心分析了来自亲子三重奏的全外显子组测序数据，发现与父亲相关的突变导致自闭症谱系障碍（ASD）的风险略有增加，先天性心脏病，癫痫，智力残疾和精神分裂症（SCZ）的神经发育障碍。在Nature Communications中描述，该研究还发现ASD和SCZ与父亲年龄相关的风险无法通过新的突变得到充分解释，因此其他因素也在发挥作用。 癌症的依赖性图谱成形 在其近15年的历史中，癌症依赖性地图（DepMap）项目一直在编目数百种癌细胞系的遗传脆弱性和小分子敏感性，所有这些都旨在为患者带来新的治疗选择。在Broadminded博客的专题报道中，DepMap领导人Todd Golub，William Hahn，Jesse Boehm，Aviad Tsherniak和Francisca Vazquez深入研究了该项目迄今为止的起源，努力和影响，以及功能遗传学，化学生物学，和数据科学，使其独特。
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