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2023年11月13日，来自巴克衰老研究所的Julie K. Andersen教授、Gordon J. Lithgow教授等人在Nature Aging 杂志发表题为A drug-like molecule engages nuclear hormone receptor DAF-12/FXR to regulate mitophagy and extend lifespan的文章。该研究将转录诱导HLH-30/TFEB作为更可靠的指标来筛选具有增强ALP潜力的天然产物库，并在哺乳动物细胞培养中进行了初级筛选，发现香豆素(MIC)具有显著的延缓衰老延长寿命的功效。
TFEB是一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子，是参与ALP基因的主要调控因子。与年龄相关的TFEB活性或表达下降会破坏ALP，直接导致多种与年龄相关疾病的发生。TFEB在不同物种中具有进化保守性，在秀丽隐杆线虫中它由HLH-30编码，且过表达HLH-30/TFEB可延长秀丽隐杆线虫寿命并显著改善健康状况。然而，目前仅进行了有限数量的化学筛选方法来寻找HLH-30/TFEB的诱导剂，但是这种方法效果并不理想，因为HLH-30/TFEB的核易位也可能发生在对细胞应激源的反应中，从而导致高假阳性。
为了确定适合中枢神经系统的TFEB转录诱导剂，研究人员使用N27神经元细胞系进行实验，在TFEB转染后，用天然产物文库中的30μM化合物处理细胞。通过发光测量，发现化合物MIC将TFEB启动子活性提高了6倍。这种增加与Tfeb和靶基因的mRNA水平升高相对应，包括Ctsa、Ctsd、Hexa和Mcoln1。此外，MIC也呈现出TFEB启动子活性的显著剂量依赖性增加。随后观察到喂食 MIC 的线虫肠细胞破碎增加，线粒体尺寸减小，且关键的促裂变基因 drp-1的 mRNA 增加，表明线粒体重塑。更重要的是，与对照组相比，实验组表现出更高的存活率，表明抵抗力增强。这些结果表明经过 MIC 处理的动物可能会增加线粒体自噬。最后研究人员探究MIC是否延长秀丽隐杆线虫的寿命，结果表明从成年期第1天起，MIC给药后的中位寿命显著增加，在所有试验中，MIC给药后的中位寿命累计延长了17%(20°C)和25%(15°C)。有趣的是，从成年期第1天到第7天，MIC给药后的中位寿命大幅延长，在多个实验中累计增加了40%(20°C)和35%(15°C)。然而，发育期间的MIC给药不影响寿命，表明其在发育后延长寿命。
总之，该研究发现 MIC 是一种有前途的类药物分子，它可以通过靶向 DAF-12/FXR 来增强线粒体功能并延长寿命。此外，该研究还发现 DAF-12/FXR 是 HLH-30/TFEB 和线粒体自噬的先前未知的上游调节因子。
