《一种针对药物间相互作用的新型临床前研究方法: "人性化"的动物模型》

  • 来源专题:重大新药创制—研发动态
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2014-10-15
  • 多药物疗法常见于同时患有多种疾病的患者,这一疗法可能导致药物-药物相互作用 (DDI) 的增强。药代动力学 DDI 往往引起严重的药物不良反应从而导致药物撤回。因此,在药物研发中的临床前研究阶段,DDI 的预测是十分必要的。人体组织和细胞的体外试验被用来监测药物的代谢和转运途径并预测其临床的 DDI 潜能。然而,体外试验有很多的限制,体外-体内外推法 (IVIVE) 无法评估临床 DDI 的风险。动物模型的体外-体内研究与人类的体外研究结合可能有助于更好地预测临床疗效。动物和人类的药物代谢酶及转运体差异显著,因此,从动物的 DDI 研究结果来解释是困难的。随着现代分子生物学和工程工具的发展, 新型临床前的动物模型应运而生,即基因敲除鼠、携带人类代谢酶和/或转运体基因的转基因鼠以及带有人类肝脏的嵌合鼠。这些模型几乎可以模拟人类的药物代谢,并有助于验证与人类 体内试验DDI 数据的相关性。本文简要论述了新型动物模型在不同类型DDI监测的应用、优点以及其局限性。

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    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2015-11-04
    • OATP药物吸收转运体在药物-药物相互作用 (DDi) 中的作用正受到人们的日益关注。OATP1B1 和 OATP1B3 是人类肝转运体,可以调解肝脏对各种药物的摄取。我们培养出在 Oatp1a/1b 基因敲除情况下特异性表达人类 OATP1B1 或 OATP1B3的转基因小鼠。在OATP-介导的药物-药物相互作用研究中,通过原型OATP抑制剂和OATP底物甲氨蝶呤 (MTX),研究转基因小鼠的适用性。此外,我们评估了OATP-介导的替米沙坦与氨甲喋呤之间的相互作用的可能性。采用过度表达 OATP1B1 或 OATP1B3的HEK293细胞,估计利福平 (0.9 或 0.3 μ M) 和替米沙坦 (6.7 或 7.9 μ M) 的 IC50 值。通过野生型、 Oatp1a/1b–/–,和 OATP1B1 或 OATP1B3 转基因小鼠,我们发现在临床相关浓度下,利福平能抑制Oatp1a/1b–/–, OATP1B1 或 OATP1B3 转基因小鼠的肝脏摄取甲氨蝶呤。该试验突出了此类小鼠模型用于DDi研究的适用性,并且可指导临床上减少药物剂量,从而减少甲氨蝶呤介导的毒性反应。另一方面,在浓度高于临床用浓度的情况下,替米沙坦仅抑制OATP1B1-介导的肝脏摄取甲氨蝶呤。总体而言,OATP1B1 和 OATP1B3转基因小鼠可用于评估和预测临床相关药物相互作用的体内工具。
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    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2025-02-27
    • 来自卡罗琳学院的研究人员开发了一种新的方法来理解抗癌药物如何与不同形式的蛋白质相互作用。这项研究已经发表在《自然通讯》杂志上。 传统上,如果蛋白质来源于同一个基因,则认为它们是相同的。然而,新方法能够区分被称为功能蛋白体的细微蛋白质变异体。这些变异体可以影响它们与药物的相互作用方式,进而影响治疗的有效性和副作用。 在这项研究中,我们扩展了之前的方法论,以更好地理解伊布替尼(一种广泛用于治疗某些白血病的药物)的目标图谱。除了识别伊布替尼以前未知的目标外,我们首次清楚地展示了伊布替尼与相同蛋白质的不同变体之间有不同的相互作用。”该研究由卡罗琳学院肿瘤病理学系的副教授Rozbeh Jafari领导。 新方法基于热蛋白质组分析,研究人员通过测量蛋白质形式之间的具体物理差异,即它们的热稳定性来进行研究。通过测量称为肽的单个蛋白质片段的热稳定性,研究人员之前已经能够区分具有相似模式的肽。这使得发现功能蛋白体成为可能。 在技术的进一步发展中,研究人员研究了药物如何影响蛋白体及其热稳定性。在对伊布替尼的研究中,研究人员观察到该药物影响特定功能蛋白体的热稳定性。通过研究药物如何影响蛋白质的热稳定性,研究人员已经能够识别特定的功能蛋白体及其与药物的相互作用。这种方法为理解和改进药物设计以及个性化医疗提供了新的视角和工具。