《科学家有望开发出潜在的HIV功能性疗法》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: huangcui
  • 发布时间:2019-02-13
  • 近日,一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中,来自美国乔治梅森大学的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊的指标,其或能帮助开发治疗HIV的新型疗法。文章中,研究者重点对一种名为丝切蛋白(cofilin)的蛋白质进行研究,其能调节细胞动员并抵御机体感染的机制。

    在感染HIV的患者中,丝切蛋白功能障碍是辅助T细胞缺陷的关键因子,辅助T细胞能通过识别外源性抗原并帮助机体免疫系统产生反应,从而增强机体的免疫反应。研究者Yuntao Wu博士表示,当一个人遭受感染时,其机体就需要动员T细胞,而在HIV感染过程中,淋巴组织(比如肠道)中的辅助T细胞就会出现严重损耗。

    尽管并不能提供完全的治疗手段也并不能完全恢复患者机体免疫系统的功能,但抗逆转录病毒疗法的确能够明显增加HIV感染者的寿命,HIV感染的天然过程常常会导致患者机体多种免疫缺陷的发生,包括T细胞迁移的损伤等。研究者发现,相比健康个体而言,HIV感染者机体中丝切蛋白的磷酸化水平会明显下降,丝切蛋白的磷酸化过程能在磷酸化的同时控制丝切蛋白的活性。

    丝切蛋白是一种关键蛋白,其能帮助细胞产生迁移的驱动力,而合适的丝切蛋白磷酸化作用对于细胞在组织内外的迁移非常关键。本文研究结果表明,单靠抗逆转录病毒疗法似乎并不太可能实现对HIV的持久控制,因为这种疗法并不足以修复HIV感染导致的丝切蛋白功能损伤,同时其也无法恢复正常T细胞的迁移过程。

    研究者指出,通过额外的疗法来刺激T细胞(比如α4β7整合素抗体)就能够调节丝切蛋白的活性水平从而恢复T细胞的运动特性,这种疗法能对猴免疫缺陷病毒(SIV)提供持久的免疫控制作用,但却在HIV感染的人类患者中似乎并没有这种效果。这项研究中研究人员鉴别出了一种新型作用靶点(丝切蛋白),后期他们希望能通过更为深入的研究开发出能修复HIV患者机体免疫损伤从而彻底根治HIV的功能性疗法。

  • 原文来源:http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaat7911
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-07-26
    • 拉沙热(Lassa fever)是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病,尽管在严重病例中其死亡率为15%,但在孕妇中的死亡率高达90%,而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪,目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中,来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒(Lassa virus)在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中,研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白(聚合酶)如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生,相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道,目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物,这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白,其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程,从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料,如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签,其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上,随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来,并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络,从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了,研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查,结果发现,其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要,在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中,研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点,即GSPT1,其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联,其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中,研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用,然而,这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究,此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中,研究人员发现,在埃博拉病毒感染过程中,病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联,或者如果能简单地移除GSPT1蛋白,那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是,他们关注了一种名为CC-90009的候选药物,其能破坏GSPT1蛋白,目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染,研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中,结果发现,CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示,这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的,而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度;研究者Fang说道,将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间,目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制,但至少他们已经有了一个起点了。综上,本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性,这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处: Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
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    • 编译者:hujm
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    • 近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自澳大利亚国立大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型疗法来治疗对药物耐受的疟疾,同时这种药物还能增强当前药物的治疗效力。 疟疾是由疟原虫引发,主要通过被感染的蚊子叮咬来传播给人类,研究者表示,目前疟原虫正在不断进化地对当前药物产生一定的耐药,而这对于有效控制和消除疟疾或许是一项重大威胁,文章中,研究人员重点对一种名为PfCRT的蛋白质进行研究,其对于疟原虫多重耐药性的产生至关重要,同时其还是一种潜在的新型药物靶点。 研究者Martin说道,近20年来,来自全球的科学家们都在深入研究尝试理解PfCRT蛋白的功能,以及为何其对于疟原虫的生存至关重要,如今我们成功回答了上述一系列问题;如今研究人员确实需要识别出治疗疟疾的新型药物靶点,同时还需要深入研究疟原虫的生物学特性以及其体内负责产生多重耐药性的特殊蛋白,而对PfCRT蛋白的研究或许就能实现上述目标。 研究者表示,PfCRT蛋白能被药物抑制,这就表明,PfCRT的天然功能或许是一种能用作药物开发的潜在靶点,同时还有望帮助开发开发新型疗法,阐明PfCRT蛋白的功能或能帮助研究者开发有效阻断该蛋白功能从而抑制疟疾传播扩散的新型疗法。除了能直接杀灭疟原虫外,这些靶向性药物还能用于联合治疗,从而消除PfCRT蛋白所诱发的多重耐药,并且恢复现有药物的活性。 以多种途径靶向作用疟原虫的疗法对于有效抵御多重耐药的疟疾的传播扩散至关重要;目前研究人员还能深入理解世界不同疟疾流行区域中决定PfCRT蛋白进化的原因和一些制约因素;据全球最新的疟疾报告显示,2018年全球有2.28亿疟疾患者,而且大约有40.5万人死于疟疾感染,这就迫使科学家们后期还需要进行不断深入的研究来开发战胜疟疾的新型疗法。