“在利用人类细胞资源合成病毒蛋白方面，新冠病毒没有朝着效率最高、机制最优的方向演化，而是呈现‘去优化’的演化趋势。”6月25日，北京大学教授陆剑在接受科技日报记者采访时介绍，这一结论来自其与中国医学科学院钱朝晖课题组的合作研究，他们对900多万条高质量新冠病毒测序序列进行了分析。
“新冠病毒和人体细胞在资源竞争上存在一个相互博弈过程，现在的变异株呈现出‘有节制’地利用人类细胞资源的趋势。”陆剑介绍，相关研究结果已于日前发表在国际期刊《先进科学》上。
是什么抑制了奥密克戎复制效率
病毒的生存本质是利用宿主细胞内蛋白质合成机器，组装更多的病毒后代。按常理而言，病毒的演化应该让组装工作更高效、更顺畅。
“对900多万条新冠病毒的测序序列进行分析后，我们却观察到了一种密码子使用‘去优化’趋势。”陆剑解释，“去优化”是病毒序列变了，在人体细胞内合成蛋白反而越来越不顺利了，就好像自己给自己挖了更多的坑，限制了病毒蛋白的合成速度。
为什么装配的蛋白都一样，速度却越来越慢呢？“这是因为物种在密码子使用方面有偏好性，翻译同样的蛋白，不同的密码子效率不一样。”陆剑说，几乎每一种氨基酸都有一个以上密码子，就像表达一个意思可以用不同的“同义词”，人类细胞偏好的“同义词”用得越多越优化，合成蛋白速度就越快，反之就是去优化。
团队对奥密克戎中的BA.2.12.1、BA.4/5和XBB.1.5等分支的序列进行了分析，发现奥密克戎的优化比例仅达到60%左右，远远低于大部分人类基因，因此，在利用人类核糖体合成蛋白时，奥密克戎家族无法“产能全开”，可能抑制了病毒的复制和传播效率。
团队还通过双荧光素酶的实验方法在体外评估了70对新冠病毒序列，结果显示，新冠病毒偏好性密码子倾向于增强蛋白表达效率，而非偏好性密码子则降低蛋白表达效率，进一步证实了序列对于翻译效率的影响。
新发现有助优化新冠疫苗
以往认为基因序列的同义突变由于不改变蛋白序列，不会对细胞功能及生物体的适应性产生影响。但这项研究首次大规模揭示了新冠病毒同义突变对病毒蛋白质表达效率的影响，也进一步证明同义突变能影响包括mRNA（信使核糖核酸）的结构和稳定性、蛋白质翻译效率及蛋白质折叠等多个生物过程。
那么，新冠病毒为什么出现这样的变化呢？“在人类细胞中有专门的蛋白家族能够介导外来病毒基因序列中的碱基变化，我们认为正是人体内的这个编辑系统（APOBEC家族介导的C>U编辑系统）通过改变病毒序列，引入非偏好性密码子来降低病毒蛋白的翻译效率，从而对抗病毒。”陆剑表示，疫情以来，新冠病毒致病性总体来说呈现减弱的趋势，病毒密码子去优化在其中的重要性需要进一步研究。
“在新冠病毒疫苗序列设计时，要考虑到变异株密码子去优化这一特征, 掌握病毒序列演化规律，提高疫苗免疫效率。”陆剑说，无论是mRNA疫苗还是蛋白重组疫苗，均需要对序列进行优化才能成为病毒的“高仿”。根据该研究揭示的规律，团队提出新冠病毒疫苗优化策略，目前正在开展实验，证明优化疫苗序列可有效降低疫苗的接种剂量。
此前有观点认为，新冠病毒毒性越来越弱是主动适应人类的结果，新研究提示或许是新冠病毒与宿主细胞相互博弈的结果，无论是免疫屏障带来的免疫压力，还是细胞内的自我保护机制，人类与病毒之间或许还存在很多未知的博弈。陆剑认为，对病毒序列的更深入分析，将挖掘出意想不到的答案。为此，团队还在与合作者开展猴痘病毒等的演化研究。
