来源:《农药科学与管理》2024年06期
题目:介孔二氧化硅在农药缓释制剂中的运用及中国专利申请现状
作者:郝鹏,李姮,甘雨
21世纪以来,我国农药工业发展迅猛,从2001年起,农药全年产量逐步上升,在2014年达到了370万t,已成为全球最大的农药生产国和出口国。但是,随着经济水平的发展和经济模式的逐步转变,生态保护和食品安全意识不断加强,农药的使用量开始逐年减少,高毒、高残留的农药也在逐步退出市场。我国的农药产量也从2015年起呈现下降的趋势,2017年我国全年农药产量下降为297.10万t,2022年农药原药产量为249.7万t,同比下降1.3%。
伴随着农药产量、施用量下降,农药剂型的改进成为提高农药效率、减少环境污染的有效途径。农药缓释剂具有作用时间长、物理性能好、施用量少以及由此带来的环境友好、方便运输等特性,作为传统的乳油、可湿性粉剂等常规农药剂型的一种优化替代,已经得到了广泛的关注和研究。但是传统的农药缓释剂也存在一定的不足,如普通的高分子载体生物降解性差,易污染环境,缓释剂颗粒大,容易施药不均匀等。为解决上述问题,缓释剂的载体优化是一个重要的研究方向。纳米级的缓释颗粒不仅具备缓释制剂的各种优点,而且因为其粒径小,具有特殊的优势,可有效防止负载农药的降解发生,同时可以提高生物活性、溶解度等特性,目前已成为农药新剂型的重点研发方向。单质金属(例如银)、其氧化物或盐的纳米颗粒,高分子聚合物(例如聚乳酸、壳聚糖等)纳米颗粒都是常见的纳米缓释剂的载体,近年来介孔二氧化硅颗粒作为纳米载药系统在农药缓释剂领域得到了广泛的应用,对介孔二氧化硅颗粒在农药领域的研究,也从直接作为农药缓释剂的载体,向功能性修饰方向发展,相关的专利申请也在逐步增加。
1、介孔二氧化硅
介孔二氧化硅材料最早是由Mobil公司的Kresge等在1992年以阳离子表面活性剂为模板剂合成的,其孔径可连续调节、孔道排列有序、大小均匀,被命名为MCM-41。此后又有SAB系列、HMS系列、HOM系列、FDU系列等介孔二氧化硅载体被研发出来。
介孔二氧化硅由蜂窝状的多孔结构组成,数以百计的孔道(介孔)能够吸附大量的活性分子,其具有许多独特的性质:比表面积大(>900m
2
/g),孔径分布窄(2~50nm)且大小可调节,化学和热稳定性好,孔道均匀,表面易于修饰。介孔二氧化硅在催化、分离、传感器、生物医药等方面具有广泛的应用前景,尤其是在药物载体领域,由于药物分子的大小通常也在纳米级,因此,介孔二氧化硅作为一种无机载体有助于完成药物分子的吸附和分离,其优良的性质使得介孔二氧化硅作为药物的载体系统,在速释、控释和缓释方面都具有巨大的应用潜力。
传统的介孔二氧化硅当遇到一些特定表面官能团需求、特定热稳定性或机械稳定性需求、提高对特定物质的吸附能力等应用场景时会受到一些限制。因此,通过改性介孔二氧化硅,可以赋予其新的功能和性能,以满足更加多样化和高端的应用需求。比如:通过表面改性可以调控介孔二氧化硅的亲水性或疏水性;通过化学改性,在介孔二氧化硅的表面引入特定的官能团,可以应用于特定化学反应的催化和生物分子的吸附;通过表面涂层或者掺杂其他材料,可以增强介孔二氧化硅的热稳定性和机械稳定性;通过对介孔二氧化硅进行表面修饰,可以增加其生物相容性,使其更适用于药物输送和生物医学领域等。
目前,介孔二氧化硅颗粒在医药领域作为载体已经被广泛地研究和运用,随后在农药领域的运用也逐步增加,运用方式也从最初的直接载药发展到对介孔二氧化硅进行改性后再载药。
2、介孔二氧化硅颗粒作为农药载体中国专利申请情况
2.1 相关专利数据概况
截止到2024年3月,在中国专利文摘数据库中,涉及介孔二氧化硅负载农药的相关专利申请有500余件,其申请年份以及主要申请人的分布分别(图1、2)。
据统计,在上述500余件介孔二氧化硅专利申请中,涉及改性的有70余件。结合图1,2015年以前,专利申请量相对较小,相关专利集中于无修饰的介孔二氧化硅负载不同的农药。从2016年开始,专利申请量出现了明显增长,并且改性介孔二氧化硅负载的农药专利逐渐增多。
图2列出了在中国专利申请量中排名前7位的申请人,可以看出,尽管华中农业大学申请量暂居首位,但也仅有12件,说明该领域的申请人是相对分散的。在排名靠前的申请人中,巴伦西亚理工大学是唯一的国外申请人,其所在国家西班牙为农业大国,也是全球第十大传统农药消费国,在该技术领域的研究投入较多,该申请人积极在中国申请专利,也表明其对中国农药市场非常关注。相关领域的申请人以高校和研究所为主,说明介孔二氧化硅负载农药的缓释剂型目前还主要处在研究阶段,在产业运用方面有待进一步开发。
2.2 无修饰介孔二氧化硅作为农药载体
在农药领域,介孔二氧化硅最先用于负载阿维菌素。研究人员以碳酸钙纳米粒子为模板,通过溶胶凝胶法制备了直径约为100nm的多孔中空二氧化硅纳米粒子(PHSNs),再以PHSNs为载体、阿维菌素为模式药物,制备了阿维菌素介孔二氧化硅缓释剂,介孔二氧化硅载体的存在明显延缓了阿维菌素的释放。随后,研究人员采用介孔二氧化硅颗粒负载了藤黄绿菌素等多种农药,研究发现,介孔二氧化硅颗粒载体比其他二氧化硅粒子具有更高的吸附量,在缓释效果、毒性方面都具有更好的表现。
另有多篇专利文献中也公开了使用介孔二氧化硅作为农药载体的技术方案。
CN110663685A涉及一种介孔二氧化硅负载PPTE的纳米农药制剂,农药制剂由PPTE、介孔二氧化硅制备而成,所制备的纳米制剂具有高度的环境相容性,靶向性得到提高,避免活性成分的过快降解,具有延长持效期、降低施药量和提高防治的效果。
2.3 表面功能修饰/改性的介孔二氧化硅作为农药载体
大量研究表明,表面被修饰过的介孔二氧化硅颗粒具有更好的缓释性能。在相关的专利申请中,对介孔二氧化硅的修饰/改性通常是技术的主要发明点。
2.3.1接枝或引入官能团
接枝或引入官能团是常见的修饰方法之一,纳米粒子表面的′′枝′′既可以直接合成,也可以在合成介孔二氧化硅颗粒后采用其他化合物进行接枝。常见的表面修饰基团有氨基、巯基等。它们大多通过分子间作用力与药物分子形成一定的吸引力,使药物更难释放出来,从而达到缓释的目的。
CN113287605A采用3-氨丙基三乙氧基硅烷进行改性,得到氨基化介孔二氧化硅MSNs-NH2,进一步用羧甲基壳聚糖改性,得到羧甲基壳聚糖功能化的介孔二氧化硅MSNs-CMCS。改性后的介孔二氧化硅具有更好的粘附性,能延长农药在作物叶面上的停留时间。
CN113229275A在N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的作用下,将(4-羧丁基)三苯基溴化膦等线粒体靶向基团与氨基功能化的介孔二氧化硅颗粒进行连接,反应结束后对反应液进行透析处理,然后进行冷冻干燥,即得线粒体靶向性的介孔二氧化硅农药载体。
CN108524950A采用盐酸多巴胺、金属离子溶液修饰,得到金属离子与聚多巴胺修饰的介孔二氧化硅。聚多巴胺(PDA)涂层作为介孔二氧化硅表面的优秀守门员,对pH值极其敏感。使用PDA包衣,药物分子在中性条件下很容易在介孔二氧化硅颗粒中被阻断,并在较低的pH值下释放,因此可制备成一种对pH敏感性高的高效缓释系统。
CN105230611A采用3-氨丙基三乙氧基硅和醛类化合物制备得到的席夫碱化硅烷,进行介孔二氧化硅改性,再加入金属离子,得到金属配合物改性的MCM-41介孔材料,具有配位原子的农药能够与金属离子形成配位键,而金属离子与MCM-41介孔材料也通过配位键连接,从而通过金属离子的配位作用来增强改性介孔二氧化硅与农药分子之间的作用力,进而达到提高农药负载量和控制农药缓释的目的。
CN107251896A采用苯胺基硅烷偶联剂制备苯胺基改性空心介孔二氧化硅,然后采用溶剂蒸发法负载杀虫剂,再采用α?环糊精封堵介孔,制备出酶响应性的杀虫纳米缓释剂。该制剂具有酶响应特性,当存在α?淀粉酶时,环糊精水解,杀虫剂被快速释放出来,更好地防止了农药活性成分在到达靶标之前的流失,从而达到提高农药利用率和靶向释放的效果。
CN115316382A通过将特定粒径的介孔二氧化硅进行硅烷偶联剂改性,再接枝植物源氨基酸,从而获得具有植物体内输导性的纳米载体,提高了非内吸性农药在植株体内的靶向输送和内吸能力。
CN113142199A采用3-(三甲氧基甲硅基)甲基丙烯酸丙酯PMA进行介孔二氧化硅修饰,可获得乙烯基修饰的单分散二氧化硅微球,进一步用甲基丙烯酸、异丙基丙烯酰胺修饰表面,可获得通过温度刺激进行响应的介孔二氧化硅微球。
CN111410587A采用(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷进行改性,得到巯基修饰的介孔二氧化硅颗粒MSNs-SH,这种粒子可与双正癸基二硫醚进行双硫键交换反应,使得门控分子1-癸硫醇接枝到材料表面并有效封堵介孔。
CN113349209A采用环氧丁基三甲氧基硅烷进行修饰,可对二氧化硅的表面进行接枝,防止负载材料在水溶剂体系中的团聚,从而使得载药后的剂型更稳定。
2.3.2 金属离子修饰采用金属离子进行修饰也是对介孔二氧化硅颗粒进行改性的常见方法之一。
CN114027297A先将金纳米粒子负载到树枝状介孔二氧化硅中后再负载农药。制备的纳米农药制剂不仅具有较大的比表面积、载药量高、缓释效果好,其中Au还可以负载DDTC,可以运用拉曼光谱技术实现农药的快速、无损检测,并且能够有效穿透植物的细胞壁屏障,实现双重杀灭、不污染环境。
CN114009444A通过St?ber方法向二氧化硅框架中引入Fe3+形成酸性条件下易断裂的-Fe-O键,构建生物降解介孔二氧化硅载体Fe-MSNs。将铁元素螯合于MSN内部,由于铁元素大小较载体中其他元素相对较大,导致整体框架结构呈现Janus型,与传统MSN相比,这种创新结构MSN具有特殊的优势,可以解决传统二氧化硅作为农药载体的部分缺陷,增加载药率,促进药物的缓释。Fe-MSNs孔道中的Fe3+能与大多数农药分子配位结合,提高载药量的同时提供药物的pH响应缓控释。此外,Fe作为植物进行光合作用的必需微量元素,当Fe-MSNs框架降解释放铁离子时能够促进植物生长。
2.3.3 光响应、荧光或量子点修饰
对二氧化硅进行修饰获得光响应的介孔二氧化硅颗粒是改性介孔二氧化硅研究的一个新方向。量子点是近两年功能材料研究的热点,科研人员也尝试采用量子点修饰介孔二氧化硅。
CN115005219A在制备介孔二氧化硅的过程中加入泊洛沙姆,制备得到荧光介孔二氧化硅颗粒,进一步采用氨基葡萄糖修饰,得到氨基葡萄糖修饰的荧光介孔二氧化硅颗粒。修饰后的荧光介孔二氧化硅颗粒具有优异的荧光性能,在不同的激发波长下有不同的发射波长,这有助于可视化地研究目标作物中载药颗粒的吸收转运机制,载药后施用,可实现实时监测双向传导的载药颗粒在植物体内的运动情况。
CN115251069A通过溶胶-凝胶法并采用高温煅烧制备了碳量子点修饰的介孔二氧化硅碳量子点材料,成功地建立了具有荧光性质的纳米载药体系。
2.4 包裹和交联载药后的介孔二氧化硅
表面包裹与交联是对纳米粒子修饰的重要途径。纳米粒子经过包裹和交联后,致密性改变导致其结构稳定性、亲水性、生物可降解性、毒性等一系列理化活性和生物活性的改变,从而极大地拓宽了其在农药等方面的运用。此外,纳米载体的交联度可以很大程度上影响药物的包载效率和药物释放行为。因此,表面交联是提高纳米粒子载药效率并使所包载在载体上的药物实现缓释和控释的重要手段之一。
起初,农药领域纳米粒子的包裹与交联运用于微胶囊中,先通过溶胶?凝胶法原位包覆制备具有核壳结构的农药/二氧化硅微胶囊,然后用偶联剂处理,使其表面带有功能基,再利用功能基与天然高分子交联,制备出农药/二氧化硅/天然高分子双层囊壁包覆农药微胶囊,能够将疏水性农药包埋于空心内部,提高农药负载量,并可通过调节壁材结构和组成控制农药的释放,达到缓释目的。随后,研究人员将包裹与交联运用到了负载农药的介孔二氧化硅粒子上。将氨基修饰后的介孔二氧化硅颗粒与乳化后的农药活性成分、羧甲基纤维素一起搅拌,同时完成活性成分的负载与羧甲基纤维素的包裹,增加了活性成分的负载量、提高了生物活性。
CN107306950A将辛酰溴苯腈负载到介孔二氧化硅上后,采用壳聚糖进行包裹,随后用戊二醛交联,获得了表面被戊二醛交联改性的、壳聚糖包裹的、负载有辛酰溴苯腈的介孔二氧化硅粒子。
CN113519510A制得的聚多巴胺包封的介孔二氧化硅颗粒具有pH和光热响应性。在农业领域,一些植食性鳞翅目害虫如粘虫、稻纵卷叶螟等具有碱性的肠道微环境。因此,pH响应型介孔二氧化硅颗粒将有利于靶向杀灭鳞翅目害虫。在碱性条件下,聚多巴胺的氨基去质子化带负电,通过聚多巴胺与农药分子之间的静电排斥作用,导致在碱性条件下释放速率较快,从而实现农药组分基于pH的响应性释放,并表现出缓释的特点,延长释放时间。聚多巴胺的包封使载药系统具有较好的叶片粘附性能,不易从叶片上滑落,减少农药损失。
CN114097774A将聚-γ-谷氨酸(γ-PGA)用作介孔二氧化硅微球的包裹材料,γ-PGA是一种线性可生物降解的天然高分子,具有优良的延展性、生物相容性、生物可降解性及可食用性等特点,但较高平均分子量的γ-PGA容易聚集,不便于调控,低平均分子量γ-PGA粘度小、分散性好,将低平均分子量的γ-PGA通过聚乙烯亚胺的静电桥联作用在MSNs-Uniconazole外层进行包覆,不仅具有良好的生物相容性和可降解性,而且解决了药物提前释放和持效期短的问题。
CN113749109A将介孔二氧化硅的修饰和包封相结合,将羧酸功能化介孔二氧化硅颗粒MSN-COOH作为载体,负载伊维菌素后采用壳聚糖进行包封,然后通过乙酰化反应将包封层转化为几丁质,得到几丁质酶响应性伊维菌素介孔基递送系统。该递送系统在几丁质酶条件下48h内累积释放量达40.8%,是无几丁质酶条件下释放量的近2倍。其良好的几丁质酶响应性和缓控释特征,能够降低被包封的伊维菌素等杀虫药物在动物体内的泄露而引起的副作用。
2.5 其他修饰的介孔二氧化硅作为农药载体
CN113080196A涉及的双模型介孔二氧化硅材料(BMMs)是一种新型介孔材料,它具有双孔道结构,3nm左右的蠕虫状孔与10~30nm左右的球形颗粒堆积孔。由于BMMs有别于单一孔道介孔材料,具有结构可控和粒度可控等许多独特性质,通过进一步表面改性,能够针对特定的药物分子进行装载与可控释放,具有很好的专一性。采用偶氮苯进行修饰,还可获得介孔硅-对氨基偶氮苯光响应纳米载体BMMs-Azo。
3、总结与展望
介孔二氧化硅颗粒由于具有高比表面积、良好的生物相容性、可调控的孔径以及高装载能力,在农药缓释剂型中得到了广泛的应用。
在农药分子与介孔二氧化硅负载的适配性方面,需要考虑以下因素:(1)农药分子的物理化学性质,如分子大小、极性、溶解度和化学结构,这些特性会影响农药分子与二氧化硅的相互作用,以及决定农药分子是否能够被有效地吸附到二氧化硅的孔道内或表面上;(2)孔径匹配,由于不同农药分子的分子间作用力、与载体间的吸附能力不同,介孔二氧化硅的孔径大小也会影响吸附的效果,对于不同的农药分子,其适宜的孔径是不同的,需要寻找最合适的孔径,以确保农药分子能够进入孔道并被稳定地吸附且在施用后能够实现缓释效果;(3)介孔二氧化硅的表面修饰,特定官能团的引入需要针对特定农药分子的特性进行设计,以提高吸附效率和控制释放速率;(4)农药的使用环境,比如土壤类型、pH值、温度、湿度等,这些均可能影响农药与介孔二氧化硅的相容性。
在研究过程中,除了考虑介孔二氧化硅与农药分子如何适配以外,客观来说,目前介孔二氧化硅在农药负载中还存在一些技术难题,尽管个别专利技术对技术困难有所突破,但仍需要进行全面的技术攻关。比如:在环境适应性方面,介孔二氧化硅作为农药载体,其稳定性和释放效率可能受到土壤的pH值、温度和湿度等环境因素的影响,从而影响农药的效力和安全性;在生态风险方面,长期或大量使用介孔二氧化硅可能会对生态系统产生潜在风险,农药的非目标释放可能会对非靶标生物产生影响,导致生态平衡受损;经济因素考虑,介孔二氧化硅用作人药载体,其成本相对于药物本身来说并不突出,但在农药中,其作为载体成本的占比较大,而制备具有特定性能的介孔二氧化硅可能需要复杂的合成和修饰过程,会进一步增加生产成本,在农业实践中,可能会影响到农药制剂的经济可行性和农民的接受度。
随着研究的进一步深入,以上有关介孔二氧化硅的技术困难也将有望解决,应用场景将会得到不断扩展。开发更多性能更优或具有复合功能的介孔二氧化硅颗粒将成为新的研究方向。更适宜的孔径大小,更高的载药量、更加可控的释放性能、更好的环境适应性、荧光可视化追踪以及pH值或光响应等都将成为介孔二氧化硅颗粒在农药领域应用的研究热点。目前相关专利的申请人多为高校或研究所,因此由研究热点向产业运用的转化也将是下一步的努力方向。
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