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《美加科学家发现阻止细菌生长的新毒素，有望用于抵抗超级细菌》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 赵若春
  • 发布时间：2019-11-24

  • 11月12日，美国麻省理工学院和加拿大麦克马斯特大学的研究人员发现一种新的杀菌毒素Tas1，其有望用于抵抗超级细菌。Tas1具有酶活性，能快速产生细菌信号分子（p）ppapp，以消耗细胞中作为能量来源的ATP分子。当ATP被耗尽时，细胞代谢异常，细菌则会死亡。该研究成果对开发抗生素替代品具有重要的意义。

  • 原文来源：;https://www.nature.com/articles/d41586-019-03217-9?fbclid=IwAR0zka7TcLcG788_IjLV_p2008VUChn5FW8WD0IhRacCWOKXWKGU94uRfyo
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相关报告

  • 《阻击超级细菌 我科学家从抗菌肽找到思路》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-01-10
    • 滞留菌也有显著的清除作用，其综合抗菌效果明显优于妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素及头孢替坦等传统抗生素。ZY4长期使用不易产生耐药性，亚抑菌浓度的ZY4与鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌持续作用60代后，ZY4对这两类菌的抑菌作用未见明显改变。 　　值得注意的是，在小鼠败血症感染模型中，ZY4降低了对绿脓杆菌肺部感染的敏感性，也抑制了绿脓杆菌和鲍曼假单胞菌在靶器官的传播。这些发现表明，ZY4是抗多药物耐药细菌感染的理想候选药物分子。 　　ZY4抗菌肽源于自然超于自然 　　为提升对超级细菌的“作战”能力，科学家们一方面通过研发新型抗生素或抗菌分子，另一方面也改造传统的抗生素，使其活性得到提升或通过不同靶点发挥抗菌活性。遗憾的是，目前仅有少数几个新型抗生素处于临床开发阶段。与传统的抗生素不同，抗菌肽是一类由氨基酸组成的多肽类小分子，具有杀菌快速且很难导致微生物耐药等特性，是良好的抗菌候选药物分子。 　　“我们团队长期从事抗菌肽研究。截至目前，我们通过分离纯化结合基因鉴定及转录组分析等手段，鉴定识别了1000多个来自两栖类、爬行类及昆虫等动物体内的抗菌肽。”张治业告诉记者，近期，他们在天然抗菌肽的基础上，根据课题组多年的研究经验，并结合部分文献的报道，通过氨基酸的替换、结构修饰等手段，设计改造获得了ZY4。 　　张治业认为，改造抗菌肽的关键问题，是保持其已有的抗菌活性，并最大程度地减小毒性，增强稳定性，同时通过缩短肽链长度以实现成本最低化；而难点与创新点则在于如何提升抗菌肽的活性和增加特异性，这一方面来自于天然抗菌肽本身的特性，另一方面取决于不同细菌本身的性质，如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜差别巨大，就可以根据这一特点，针对不同类型的细菌，通过设计改造来优化抗菌肽。 　　“用类似的方法并结合我们的经验，我们也希望开发出针对其他超级细菌的抗菌肽。”张治业表示，但ZY4作为候选药物分子，走向临床应用还有很长的路要走，还需要提供详细的药理、药效、毒理研究、药代动力学及药学研究等用于临床批文的申报；即使拿到了药物临床批文，也须经过Ⅰ期到Ⅲ期临床研究的考验。“我们的这项研究，其重要意义主要在于为应对当前越来越严重的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传播及感染问题提供了良好的候选药物分子，也为设计改造抗菌肽提供了思路和参考方法。”
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  • 《Nature：科学家发明“分子诱饵”，不用抗生素也能除掉细菌》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：黄翠
    • 发布时间：2017-06-20
    • 抗生素耐药性问题是当今全球卫生面临的最大威胁之一。老牌抗生素耐药率不断升高，而近 30 年来又没有新的抗生素被发现或合成。这意味着，我们最终可能没有抗生素能对抗不断出现的耐药菌。因此，除了抗生素，科学家们也在努力寻找其他的抗菌方法。近日，华盛顿大学医学院的一项研究发现，一种分子诱饵可以靶向作用于肠道中能引起尿路感染的大肠杆菌，减少致病菌的同时不影响其他微生物组成。该研究发表于 6 月 14 日的 Nature 期刊上。 本研究的资深作者 Scott J. Hultgren 教授表示：“我们研究的最终目标是帮助患者处理并预防复发性尿路感染的常见问题，同时帮助解决全球抗菌素耐药性危机。” 由尿道致病性大肠杆菌（uropathogenic Escherichia coli，UPEC）引起的尿路感染（Urinary tract infections，UTIs）每年在全世界范围内影响着约 1.5 亿人。尿路感引起疼痛，排尿灼热和尿频。严重时，感染可以传播到肾脏和血液，甚至会危及生命。尽管抗生素能够有效治疗，但 30-50%的患者会经历复发。并且，尿道致病性大肠杆菌对最后一线抗生素的耐药性越来越强，使尿路感染成了抗生素耐药问题发生的“重灾区”。 因此，研究人员希望能找到一些新方法，减少肠道内尿道致病性大肠杆菌的数量，或许就能降低尿路感染的风险，并预防一些复发性感染。 诱饵分子与细菌菌毛结合，使其无法附着于肠道 在大肠杆菌中，有一组专门负责编码菌毛的基因，细菌表面的菌毛允许它们能够附着在组织上，如同一个分子“魔术贴”。没有这种菌毛，细菌就无法在肠道里生长。早期研究发现，这些菌毛能够附着在膀胱表面的甘露糖（mannose）上。 进而“抓住”膀胱上的甘露糖受体，因此细菌能够避免在人们排尿时被清除。而缺乏这种菌毛的细菌不能在小鼠中引起尿路感染。 此前，Hultgren 和共同作者，华盛顿大学生物化学和分子生物物理学副教授 James W. Janetka 博士，通过化学修饰甘露糖，构建了一组名为甘露糖苷（mannosides）的分子。这种分子与甘露糖类似，但它们能够通过菌毛更紧密地与细菌结合。然而，与甘露糖受体不同，这些甘露糖苷不附着于膀胱壁，因此与甘露糖苷结合的细菌被尿液冲洗出来。研究人员认为，甘露糖苷能够竞争性地与菌毛结合，因此通过甘露糖苷处理可以减少肠道中大肠杆菌的数量，并可能阻止细菌扩散到膀胱。 为了验证这个猜想，他们将大肠杆菌的致病菌株引入小鼠的膀胱和肠道内。研究人员给予小鼠三次口服剂量的甘露糖苷，然后在给予最后一剂甘露糖苷后检测小鼠膀胱和胆汁中的细菌数量。他们发现，致病细菌几乎被完全从膀胱中消除，在肠道中减少了一百倍。 该论文第一作者 Spaulding 说：“虽然我们并没有完全消除这种肠道细菌，但结果仍然很有希望。减少肠道中致病细菌的数量意味着它们进入尿道导致尿路感染的可能性更少。” 甘露糖苷对无害菌群影响更小 研究人员研究的菌毛类型在大肠杆菌的大多数菌株和一些相关的细菌种类中也发现。理论上，甘露糖苷处理可能导致肠道中带有同种菌毛的其他细菌被清除，就像抗生素治疗杀掉目标以外的细菌一样。消除无害细菌可能扰乱菌群平衡，导致肠道疾病，这也是广谱抗生素治疗的风险之一。 研究人员测量了甘露糖苷治疗后肠道微生物组成。他们发现，和致病菌相比，甘露糖苷对其他细菌的影响较小。这与用抗生素治疗后观察到的多种微生物丰度变化形成鲜明对照。 “这一发现令人兴奋，因为我们开发出一种像分子手术刀一样的治疗剂，”Spaulding 说，“它能特异性地清除目标细菌，同时又保留其余微生物群落的完整性。” 此外，由于甘露糖苷不是抗生素，它可能用于治疗由耐药菌株引起的尿路感染。尿路感染占美国每年所有抗生素处方的百分之九，因此这种避免使用抗生素治疗的方法有助于抑制抗生素耐药性的发展和传播。 不过，这项在小鼠模型中进行的研究还需要进一步验证才能确定这种方法是否适用于人类。
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