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《美加科学家发现阻止细菌生长的新毒素，有望用于抵抗超级细菌》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 赵若春
  • 发布时间：2019-11-24

  • 11月12日，美国麻省理工学院和加拿大麦克马斯特大学的研究人员发现一种新的杀菌毒素Tas1，其有望用于抵抗超级细菌。Tas1具有酶活性，能快速产生细菌信号分子（p）ppapp，以消耗细胞中作为能量来源的ATP分子。当ATP被耗尽时，细胞代谢异常，细菌则会死亡。该研究成果对开发抗生素替代品具有重要的意义。

  • 原文来源：;https://www.nature.com/articles/d41586-019-03217-9?fbclid=IwAR0zka7TcLcG788_IjLV_p2008VUChn5FW8WD0IhRacCWOKXWKGU94uRfyo
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相关报告

  • 《阻击超级细菌 我科学家从抗菌肽找到思路》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-01-10
    • 滞留菌也有显著的清除作用，其综合抗菌效果明显优于妥布霉素、左氧氟沙星、卡那霉素及头孢替坦等传统抗生素。ZY4长期使用不易产生耐药性，亚抑菌浓度的ZY4与鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌持续作用60代后，ZY4对这两类菌的抑菌作用未见明显改变。 　　值得注意的是，在小鼠败血症感染模型中，ZY4降低了对绿脓杆菌肺部感染的敏感性，也抑制了绿脓杆菌和鲍曼假单胞菌在靶器官的传播。这些发现表明，ZY4是抗多药物耐药细菌感染的理想候选药物分子。 　　ZY4抗菌肽源于自然超于自然 　　为提升对超级细菌的“作战”能力，科学家们一方面通过研发新型抗生素或抗菌分子，另一方面也改造传统的抗生素，使其活性得到提升或通过不同靶点发挥抗菌活性。遗憾的是，目前仅有少数几个新型抗生素处于临床开发阶段。与传统的抗生素不同，抗菌肽是一类由氨基酸组成的多肽类小分子，具有杀菌快速且很难导致微生物耐药等特性，是良好的抗菌候选药物分子。 　　“我们团队长期从事抗菌肽研究。截至目前，我们通过分离纯化结合基因鉴定及转录组分析等手段，鉴定识别了1000多个来自两栖类、爬行类及昆虫等动物体内的抗菌肽。”张治业告诉记者，近期，他们在天然抗菌肽的基础上，根据课题组多年的研究经验，并结合部分文献的报道，通过氨基酸的替换、结构修饰等手段，设计改造获得了ZY4。 　　张治业认为，改造抗菌肽的关键问题，是保持其已有的抗菌活性，并最大程度地减小毒性，增强稳定性，同时通过缩短肽链长度以实现成本最低化；而难点与创新点则在于如何提升抗菌肽的活性和增加特异性，这一方面来自于天然抗菌肽本身的特性，另一方面取决于不同细菌本身的性质，如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜差别巨大，就可以根据这一特点，针对不同类型的细菌，通过设计改造来优化抗菌肽。 　　“用类似的方法并结合我们的经验，我们也希望开发出针对其他超级细菌的抗菌肽。”张治业表示，但ZY4作为候选药物分子，走向临床应用还有很长的路要走，还需要提供详细的药理、药效、毒理研究、药代动力学及药学研究等用于临床批文的申报；即使拿到了药物临床批文，也须经过Ⅰ期到Ⅲ期临床研究的考验。“我们的这项研究，其重要意义主要在于为应对当前越来越严重的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传播及感染问题提供了良好的候选药物分子，也为设计改造抗菌肽提供了思路和参考方法。”
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  • 《Nature：外泌体能够抵御细菌毒素，对抗超级细菌感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-11-11
    • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）又称“超级细菌”，是1961年首先在英国发现的一类感染性革兰氏阳性致病菌。最开始MRSA的传播仅限于医院内感染免疫缺陷患者等易感人群，目前MRSA已发展出社区传播趋势，导致健康非易感人群个体的感染甚至死亡【1】。MRSA的危害性主要源于其能够分泌成孔毒素破坏宿主的细胞膜结构，引起细胞膨胀和溶解，最终导致细胞功能丧失甚至坏死，给宿主带来致命伤害。MRSA导致的严重感染是全球公共健康的巨大威胁，因此开发针对MRSA等严重病原菌的治疗策略是目前亟待解决的科学问题。 近日，来自纽约大学朗格尼健康中心的Victor J. Torres和Ken Cadwell教授合作在Nature发表了题为“Decoy exosomes provide protection against bacterial toxins”的研究论文，该研究揭示了ATG蛋白能够促进外泌体的释放，进而在体外结合多种病原毒素，协助宿主抵御病原菌的感染。 先前有研究表明从小鼠中获得的表达自噬蛋白Atg16l1的原代细胞，在α-毒素存在的情况下，金属蛋白酶ADAM10总体表达水平增加且细胞更容易发生裂解【2】。与之一致的是，作者发现，ATG16L1敲除后，人肺泡上皮细胞系A549的细胞表面以及总体ADAM10的表达水平均上升。用α-毒素处理ATG16L1敲除型细胞后，细胞死亡率上升，而ADAM10敲除型细胞则具有抵抗性。ATG16L1介导的磷脂酰乙醇胺与泛素样分子LC3的结合对自噬体生物发生以及随后的溶酶体降解底物必不可少【3】。抑制ATG16L1的结合因子ULK1（ATG16L1或ATG5上游激酶），细胞表面的ADAM10水平与ATG16L1敲除型细胞的表达水平一致，均有增加。 用溶酶体酸化抑制剂处理A549细胞，改变内吞体至细胞膜的运输循环后，总ADAM10以及自噬底物SQSTM1的表达水平增加，细胞表面的ADAM10表达水平则降低，而上皮细胞黏附分子（EpCAM）的膜表面ADAM10表达水平没有改变，表明溶酶体抑制剂不能影响所有的细胞膜表面分子的表达，ADAM10表达水平改变与溶酶体途径无关。同时，蛋白酶体抑制剂处理也不能影响ADAM10的表达水平。以上结果表明，ATG蛋白降低细胞表面ADAM10的表达水平是通过独立于溶酶体以及蛋白酶体途径进行的。 ATG蛋白可以通过分泌性自噬的方式介导可溶性以及囊泡结合底物的胞外释放【4】，ADAM10则通常能够整合到外泌体——直径为40 - 120nm的细胞外囊泡中【5】。因此作者推测，ATG蛋白可以通过自噬途径促进外泌体的释放从而抑制ADAM10的积累。通过分离ATG16L1敲除型细胞培养上清中的外泌体，作者发现低分子量的ADAM10水平减少。通过免疫印迹、透射电镜以及流式细胞分析表明ATG16L1敲除型细胞培养上清中，外泌体标志物CD9水平降低，外泌体中囊泡数量下降。 敲除自噬蛋白能显着降低培养上清中外泌体的总数，而敲除ATG16L1则能够降低ADAM10阳性的外泌体总数而非单个外泌体中ADAM10的含量。这些结果表明ATG蛋白能够调控外泌体的生物发生，而非与底物的结合。随后，作者敲除分泌性自噬途径中介导自噬体-溶酶体融合的关键蛋白STX17，发现ADAM10的表面表达水平并没有升高，而外泌体含量增加，表明ATG蛋白介导的外泌体释放是通过一种不同于传统自噬降解的方式进行。 为进一步探究病原与ATG依赖性外泌体产生之间的关系，作者以Heat-killed S. aureus(HKSA)、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）和鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica Typhimurium）为研究对象，发现这些病原菌可以促进人和小鼠细胞中外泌体的产生，细菌的DNA和CpG DNA能够作为外泌体的诱导物，且这一过程依赖于内吞DNA感应器——Toll样受体9（TLR9）。通过抑制多泡体（MVB）的出芽来阻止囊泡与外泌体的转换后，CpG DNA介导的外泌体产生过程受到了抑制。以上结果表明，TLR9下游的膜运输可能是通过调控内吞体运输和包括MVB在内的囊泡生物发生的方式，促进了外泌体的产生。 随后，作者探究了释放的囊泡是否能够结合毒素并抑制毒性，发现外泌体、HKSA或CpG DNA均能够保护宿主并抵抗α-毒素，且外泌体是通过在外泌体膜上诱导毒素的寡聚化从而保护细胞的。此外，作者还发现外泌体还能保护细胞并抵御白喉毒素，表明外泌体能够中和多种类型的毒素。为探究外泌体在体内的保护作用，作者将HKSA注射小鼠以诱导外泌体在血液中产生，发现与Atg16l1敲除型小鼠来源的外泌体相比，野生型小鼠来源的外泌体显着增加了感染S. aureus野生型小鼠的生存率，表明外泌体同样能够在体内条件下中和细菌毒素并抵御病原感染。 综上所述，该研究为深入理解外泌体的功能提供了全新视角，揭示了外泌体在先天免疫反应中的新功能，即抵御病原菌感染，中和膜表面的成孔毒素等毒力因子，且ATG蛋白能够在宿主防御病原感染时，促进外泌体的产生。鉴于胞外囊泡的起源和调控机制并未完全清楚，该研究对理解细胞响应感染并激发防御体产生的过程提供了更为详尽的认知，并为开发新的针对病原菌感染的治疗策略提供了潜在方案。
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