《通过碱性L-氨基酸GLP-1分泌不需要GPRC6A受体》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2016-12-14
  • 已经提出G蛋白偶联受体GPRC6A(GPCR,C类,组6,亚型A)是用于基本L-氨基酸的传感器,其被假定为将内部分泌信息转化为节食行为。然而,GPRC6A受体对L-氨基酸诱导的胰高血糖素样肽1(GLP-1)分泌的贡献尚不清楚。因此,为了探测GPRC6A受体是否对氨基酸诱导的GLP-1分泌是不可缺少的,我们用口服管饲法,GPRC6A敲除(KO)和具有GPRC6A配体的野生型(WT)同窝小鼠处理:精氨酸和L-鸟氨酸,并评估循环中的GLP-1水平。我们发现在管饲后15分钟(两种氨基酸)口服施用L-精氨酸和L-鸟氨酸显着增加GPRC6A KO和WT小鼠中的总血浆GLP-1水平至类似水平,并在管饲后累积达60分钟L-精氨酸)。相反,在KO小鼠中30和60分钟时间点的GLP-1分泌减弱,并且没有达到统计学显着性。总之,这些数据证实L-精氨酸是有效的GLP-1促分泌素并且显示主要作用独立于GPRC6A发生。此外,这是第一项研究表明,L-鸟氨酸也有力地引起体内GLP-1释放。

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    • 编译者:朱晓琳
    • 发布时间:2025-06-18
    • 发表机构:北京大学,山东大学 作    者:姜长涛,庞艳莉,纪立农(通讯作者)     二型糖尿病(T2D)常与肥胖、脂肪肝及心血管问题相关,肠道微生物群及其代谢物(如胆汁酸)对宿主葡萄糖稳态至关重要。传统胆汁酸药物因瘙痒等副作用限制应用,新型微生物氨基酸结合胆汁酸(MABAs)由肠道微生物合成,但其作用机制不明。 G蛋白偶联受体(GPCR)是重要药物靶点,孤儿受体MRGPRE属瘙痒受体家族但未证实致痒,生理功能未知。研究发现MRGPRE为新型胆汁酸(含MABAs)受体,可能通过独立于FXR/TGR5的通路调节糖代谢,为T2D治疗提供无瘙痒副作用的潜在新靶点。未来需明确其配体、在T2D模型中的功能及与其他受体的互作机制。     该研究利用非靶向代谢组学分析糖尿病患者和健康人粪便MABAs的含量,发现Trp-CA在糖尿病病人中显著下降,且其水平与空腹血糖、糖化血红蛋白A1c和体重指数呈负相关。这表明Trp-CA可能在糖尿病的发生发展中起着关键作用。该研究发现Trp-CA灌胃显著改善高脂饮食诱导的小鼠糖耐量异常。通过对静脉、十二指肠、结肠三个部位的Trp-CA急性灌注及钳夹实验,只有肠道灌注Trp-CA可以显著促进胰岛素的一相二相分泌、抑制肝脏糖异生,提示Trp-CA作用于肠组织的受体发挥调节血糖作用。     Trp-CA并不激活传统的胆汁酸受体(如TGR5,FXR等),但能够引起小肠第二信使cAMP水平升高,因此该研究系统性筛选了肠组织高表达的GPCR,发现Trp-CA特异激活孤儿受体Mas相关G蛋白偶联受体E(MRGPRE)。MRGPRE属于痒觉受体家族,但现有研究发现其并不激活瘙痒,它的生理功能长期以来未被阐明。通过全身以及肠组织特异的MRGPRE敲除小鼠模型,该研究证实Trp-CA的糖调节作用依赖于MRGPRE受体,进一步研究揭示,Trp-CA通过Gαs-cAMP和β-arrestin-1/ALDOA磷酸化双通路,协同促进GLP-1分泌,改善糖代谢。 发表日期:2025-05-29
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    • 来源专题:重大新药创制—研发动态
    • 编译者:杜慧
    • 发布时间:2015-06-01
    • 简介: L-型氨基酸转运载体-1 (LAT1) 是氨基酸转运载体之一。它各类型的癌细胞中过度表达,但在正常的组织中数量是有限的。 涵盖的领域: 我们讨论了LAT1在肿瘤细胞中的特点。我们还提到当前的以LAT1为靶点的抗癌疗法,这些疗法强调预后标记物、 放射性标记肿瘤成像试剂、 氨基酸前体药物,LAT1 介导的增加抗癌药物和 LAT1 抑制剂的转运。 专家意见: LAT1可以成为以转运蛋白为基础的药物的靶点,以促进抗癌治疗中药物的传递。