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《西湖大学先后解析出新冠病毒细胞受体ACE2全长结构和S蛋白受体结合结构域》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 李丹丹
  • 发布时间：2020-03-21

  • 2020年2月19日，西湖大学周强研究团队在预印版平台bioRxiv在线发表了题为“Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1”的论文。该研究利用冷冻电镜技术成功解析了此次新型冠状病毒的受体血管紧张素转化酶2（ACE2）的全长结构，这是世界上首次解析出ACE2的全长结构。该研究通过氨基酸转运蛋白B0AT1形成稳定的ACE2-B0AT1复合物，并利用冷冻电镜技术成功解析了其三维结构，分辨率达到2.9埃。结构建模表明ACE2-B0AT1复合物可以同时结合两个S蛋白，为冠状病毒识别和感染的分子基础提供了重要线索。2月21日，西湖大学周强研究团队再次在预印版平台bioRxiv在线发表了题为“Structural basis for the recognition of the 2019-nCoV by human ACE2”的论文。研究进一步解析出ACE2全长蛋白与新型冠状病毒S蛋白受体结合结构域（RBD）的复合物结构，受体分辨率为2.9埃，其中S蛋白RBD部分的分辨率为3.5 埃。研究表明新型冠状病毒的RBD主要通过极性残基被ACE2的细胞外肽酶结构域（PD）识别。

  • 原文来源：;https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1.full;https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1.full
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    • 编译者：hujm
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    • 随着新型冠状病毒的传播，它又出现了新的突变--不管是好是坏。如今，在一项新的研究中，美国霍华德-休斯医学研究所研究员Jesse Bloom和他的同事们已经将近4000种不同的突变如何改变了SARS-CoV-2与人类细胞结合的能力进行了编目。 他们的数据以交互式地图的形式在网上公开，是科学家们开发抗病毒药物和疫苗以对抗SARS-CoV-2引起的传染病COVID-19的新资源。这项研究还揭示了单个突变可能如何影响这种病毒的行为。相关研究结果于2020年8月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Deep mutational scanning of SARS-CoV-2 receptor binding domain reveals constraints on folding and ACE2 binding”。 Bloom说，“我们不知道这种病毒将如何进化，但如今我们有一种方法来观察可能发生的突变，并观察到这些突变的影响。” 每次病毒复制时，它都能获得新的基因突变。其中的许多突变对病毒的行为没有影响。其他的突变可能会使病毒在感染人类方面变得更好或更差。突变在多大程度上可能使得SARS-CoV-2更危险，一直是一个开放和有争议的问题。医生和科学家已经分析了从世界各地COVID-19患者收集的病毒样本中的基因差异，以便寻找导致这种疾病传播的线索。但在此之前，还没有人全面地将潜在的突变与它们对SARS-CoV-2的功能影响联系起来。 这项新的研究着重关注在SARS-CoV-2的一个关键部分---它的刺突蛋白（spike protein，简称S蛋白）---上发生的突变。这种蛋白与人体细胞上一种叫做ACE2的受体蛋白结合，这是感染的必要步骤。刺突蛋白发生的突变可能会改变SARS-CoV-2对人体细胞的附着程度，从而可能改变它对人体细胞的感染。 Bloom团队培育了酵母细胞，使得它们的表面展示刺突蛋白的一种片段。这种称为受体结合结构域的片段与ACE2直接接触。他们系统地创建了这种片段的数千个版本---每种片段都有不同的突变。然后他们测量了这些突变片段与ACE2的附着程度。这让他们评估了各种突变可能如何影响这种受体结合结构域的功能。 这些数据显示，许多可能的突变可以使这种病毒与人体细胞更强地结合。但这些突变似乎并没有在这种病毒的传播毒株中获得立足之地。 Bloom，“这表明存在某种‘甜蜜点（sweet spot）’，即如果这种病毒能够很好地结合ACE2，那么它能够感染人类。也许在进化上没有必要让它变得更好。” Bloom团队发现，其他突变使得刺突蛋白更难与人体细胞结合，或者阻止这种蛋白正确折叠成最终形状。具有这些突变的SARS-CoV-2病毒版本不太可能获得立足之地，这是因为它们不能有效地感染人体细胞。该团队的目标实验室测试并不能完美地反映突变将如何影响这种病毒在野外的传播，在野外有许多其他因素影响这种病毒的传播效率，但它们是一个有用的起点。 论文共同第一作者、Bloom实验室博士后研究员Tyler Starr说，这些数据对于科学家们设计对抗COVID-19的药物和疫苗也很有价值。Starr和论文共同第一作者、Bloom实验室研究生Allie Greaney共同领导了这个研究项目。了解不同突变的后果可以指导药物的开发，这些药物将在病毒会随着时间变化的过程中继续发挥作用。另外，Starr说，“越来越清楚的是，附着在SARS-CoV-2病毒的这个片段上的抗体是非常好的、保护性的抗体，我们希望利用疫苗引发这些抗体产生。” 论文共同作者Neil King和他在华盛顿大学的实验室已经在研究这样的疫苗。他的团队正在设计模拟这种病毒蛋白组分的人工蛋白。作为疫苗的一部分，这种蛋白有可能训练人们的免疫系统产生针对这种新型冠状病毒的抗体。他们对这种人工蛋白进行了修改，使得它比天然版本的蛋白更稳定，更容易大量生产。 Bloom团队获得的这些数据为对这种人工蛋白进行修改提供了一个路线图。论文共同作者、King实验室研究生Daniel Ellis说，“通常情况下，当我们试图弄清楚如何使一种蛋白变得更好时，我们仅能盲目尝试。这些数据给我们的信息有点像备忘单。它让我们的生活变得非常简单。”
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  • 《与ACE2受体结合的SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的结构》
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    • 以2.45埃的分辨率测定了与细胞受体ACE2结合的SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（RBD）的晶体结构。SARS-CoV-2 RBD的ACE2结合模式与SARS-CoV RBD几乎相同，后者也利用ACE2作为细胞受体。结构分析表明，SARS-CoV-2 RBD中的残基对ACE2结合至关重要，其中大多数残基要么高度保守，要么与SARS-CoV RBD中的残基具有相似的侧链性质。这种结构和序列上的相似性强烈支持SARS-CoV-2和SARS-CoV RBD之间的融合进化，以改善与ACE2的结合，尽管它们被分离在β冠状病毒属的不同遗传谱系中。研究还使用SARS-CoV-2 RBD分析了两种靶向RBD的SARS-CoV抗体的表位，为今后交叉反应抗体的鉴定提供了依据。
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