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《Nature | 细菌中糖类分解的另一种广泛特异性途径》

  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-06-22

  • 2024年6月19日，不列颠哥伦比亚大学的研究人员在Nature发表题为An alternative broad-specificity pathway for glycan breakdown in bacteria的文章。

    迄今为止，绝大多数糖苷酶都遵循 "Koshland "机制的一种变体，通过取代反应水解糖苷键。该研究描述了利用一种能选择性鉴定非柯什兰糖苷酶活性的检测方法对人类肠道微生物组元基因组文库进行的大规模筛选。通过这种方法，研究人员发现了一组底物特异性极强的酶，并从机理和结构上对这些酶进行了深入研究。

    这些酶不仅能打破具有 α 和 β 立体化学和多种连接性的糖苷键，还能裂解标准糖苷酶不能水解的底物。这些底物包括硫代糖苷，如植物中的葡萄糖苷酸盐，以及阿卡波糖等药物的假糖苷键。这些酶通过不同的水解机制实现水解，其中包括氧化/还原和消除/水合步骤，每个步骤都由酶模块催化，在许多情况下，这些酶模块可以在不同生物体和底物类别之间互换。这些酶的同源物出现在与肠道微生物群和身体其他部位以及土壤和海洋等其他环境相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中。作为细菌碳水化合物新陈代谢的一部分，这种替代性分步机制似乎构成了糖降解的主要途径，但这种途径在很大程度上尚未被认识到，但却非常丰富。

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  • 《Nature | 细菌用DNA糖基化酶抗病毒》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-21
    • 2024年4月17日，洛克菲勒大学Luciano A. Marraffini、芝加哥大学Phoebe A. Rice共同通讯在Nature发表题为DNA glycosylases provide antiviral defence in prokaryotes的文章，发现了原核生物利用DNA糖基化酶防御病毒感染的新机制。迄今为止，这些酶在抗病毒免疫方面还不太被认可，然而作者指出其在细菌和噬菌体之间正在进行的进化军备竞赛中发挥着关键作用。通过创新实验方法，该团队绕过了现有基因组数据的限制，探索了环境DNA（eDNA）尚未开发的潜力，发现新的抗病毒防御机制。 这项研究始于一种策略性方法，通过用裂解大肠杆菌T4噬菌体感染携带土壤宏基因组DNA库的大肠杆菌来分离防御基因。该策略鉴定了一种以前未知的DNA糖苷酶Brig1，其特异性靶向并从T4噬菌体基因组中去除α-葡糖基羟甲基胞嘧啶（α-葡糖基hmC）核碱基。当Brig1作用于病毒DNA时，它会产生无碱基位点，有效地阻止病毒复制的进程。Brig1的特异性是显著的：它能够在体外降解T4噬菌体DNA，证明其直接参与阻碍病毒生命周期。经过仔细检查，发现Brig1是一种具有最低裂解酶活性的单功能糖基化酶，这意味着它能切除受损或修饰的碱基，而不会立即切割DNA的磷酸二酯酶骨架。相反，在适当的条件下，它会产生无碱基位点，导致β-消除反应后的双链DNA断裂。 作者通过分离成功绕过酶防御的“逃避者”噬菌体，进一步阐明了Brig1的有效性。对这些逃避者的基因分析揭示了T4α-葡糖基转移酶基因的突变，表明Brig1靶向噬菌体自身引入的葡糖基化标记。重要的是，该研究在不同细菌分支的不同细菌防御基因座中都检测到了Brig1的同源物，表明这些糖基化酶赋予了细菌对一系列T噬菌体的免疫力。Brig1对α-葡糖基hmC的特异性表明，T噬菌体可能进化出了羟甲基胞嘧啶的不同修饰模式，以逃避宿主编码的DNA糖苷酶（如Brig1）的识别和降解。 此外，该研究强调了Brig1和宿主DNA修复途径之间的相互作用。Brig1对病毒DNA的作用导致可能触发宿主修复机制的改变，随后进一步降解噬菌体基因组，从而放大抗病毒反应。 总的来说，这项研究展示了原核生物中一类以前未被识别的抗病毒蛋白——DNA糖基化酶——它们作为分子哨兵防御噬菌体入侵。Brig1及其同源物的发现为未来研究原核宿主及其病毒捕食者之间的动态相互作用开辟了令人兴奋的途径，对生物技术和理解宿主-病毒相互作用的自然进化具有重要意义。这项工作强调了筛选未测序DNA样本以揭示新型免疫系统的能力，并扩展了我们对细菌防御的复杂性和多功能性的了解，还指出存在更广泛的相关糖苷酶家族，每种糖苷酶都可能靶向不同噬菌体群体中hmC核碱基的不同修饰。
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  • 《这家合成生物公司正处于使用活的、经过改造的细菌作为一种癌症药物——合成生物-的尖端》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2020-06-11
    • 研究表明，给老鼠注射经过改造的活细菌可以缩小肿瘤。随着将这种免疫治疗方案带到临床的试验正在进行，Synlogic正在为合成生物学和活药物铺平道路，以改变医疗保健和医学的版图。 1890年，年轻的癌症外科医生威廉·科利(William Coley)心烦意乱。尽管柯利切除了他的前臂，他的第一批病人中有一个刚刚死于广泛的癌症。科利下定决心要做点什么，于是找到了一个有趣的解决办法。 当时的医学文献暗示，数十名癌症患者的疾病出现了退行，同时他们还携带着单独的感染。身体在对抗病原体的同时，是否也在对抗肿瘤呢?在将细菌注射到一个肿瘤缩小的病人体内后，被称为Coley 's毒素的药物在近1000名病人身上进行了试验，取得了不同程度的成功。 癌症免疫疗法(也被称为免疫肿瘤学)在当时备受争议，在化疗和放疗的时代几乎被遗忘，但它被现代研究人员重新发现，他们正利用人类自身免疫系统不可思议的力量，将新的癌症治疗带入主流。 “威廉·科利是免疫疗法的鼻祖，”合成生物学公司Synlogic的首席执行官奥伊夫·布伦南说。该公司正致力于将活的、改造过的细菌作为人类抗癌药物。来自Synlogic团队的一项新研究表明，给癌变的老鼠注射活的、经过改造的细菌可以导致某些癌症类型的长期缓解。 布伦南告诉我:“当我们研究免疫疗法反应的预测因子时，我们正在重新发现Coley的许多观察结果。”“我们真的开始明白，刺激免疫反应可以是治疗癌症的一种合适的方式。” 癌症免疫疗法，过去和现在 癌症免疫疗法自Coley的时代以来已经取得了长足的进步。使用抗体针对特定的癌症蛋白的治疗方法现在已经有了。这些抗体以药物、疫苗或免疫细胞注入的形式出现，它们能使人体的天然防御系统正常地对抗癌症。 我们现在也知道肿瘤有很多种形式。有些是“热的”，有些是“冷的”，但我们这里讨论的不是温度。 发热的肿瘤表现出炎症迹象，这意味着免疫系统对肿瘤警惕，并派出t细胞攻击它。但由于身体的检查点系统的存在，它们可能会对战争感到厌倦，这是有很好的理由的:阻止免疫细胞在进攻中变得过于强大。肿瘤可以欺骗检查点系统，使其忽略癌症。被称为检查点抑制剂的药物可以阻止这些蛋白质，让t细胞继续攻击。 问题是很少有肿瘤是热的。感冒肿瘤更常见，也更致命，包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。我们怎样才能让身体也抵抗感冒肿瘤呢?这就是生命治疗系统的作用。 “我们有这个伟大的平台来刺激免疫反应，”Brennan说Synlogic是治疗多种癌症的先驱。“我们的免疫系统已经进化到能够识别病原体，并有很多途径来应对它们。我们有了这样的想法:如果我们可以设计细菌来刺激正确的免疫反应和多种不同的途径，就像感染一样，会怎么样?” Synlogic live治疗解决方案 为了充分利用生物技术和人体惊人的免疫能力，像Synlogic这样的公司在生物学和工程学的交叉领域(我们称之为合成生物学)工作，以实现有用的生物应用。例如，利用基因编辑和机器学习等工具，合成生物学研究人员可以培育出一种可以分解为最基本要素的细菌——你可以把它想象成一个底盘，就像一辆汽车的基本框架。然后，他们可以对底盘进行设计，使其包含特定的、需要的组件，并最终对其行为和功能进行微调。 在Synlogic公司的案例中，他们使用这些技术来设计生活疗法，以新的方式治疗疾病。为了开发癌症疗法，Synlogic公司的解决方案是将活细菌直接注射到肿瘤中，刺激人体的防御系统在需要的地方发挥作用，就像多年前Willam Coley所做的那样。最好的部分?合成生物学可以用来改造细菌，使其产生免疫反应，但本身不构成致病危险，从而减少了Coley在1891年首次发现的一种危险。 布伦南继续说:“我们没有使用减毒病原体，而是使用非致病性细菌，并对某些途径和对免疫反应很重要的效应物进行改造。为了证明这一途径是可行的，我们开发的第一个菌株名为SYNB1891，以纪念威廉·科利(William Coley)和他在病人肿瘤中注射活细菌的那一年。” 为了制造SYNB1891菌株，Synlogic从一种非致病性的大肠杆菌开始，这种大肠杆菌被称为Nissle底盘。他们从另一种微生物李斯特菌中引入了一种激动剂。刺激激动剂可以增强机体的防御通路，是一种有效的胰腺癌抑制剂。经过进一步的设计，它只能在注入肿瘤的特定厌氧环境中工作。 一旦进入肿瘤内部，这些治疗性细菌可以存活10天，就像一个信号弹，提醒身体的免疫细胞来检查发生了什么。当它们到达时，它们会用刺激激动剂吞噬细菌，然后触发人体的免疫系统来攻击肿瘤本身。 对老鼠的有效治疗 这篇发表在《自然通讯》上的文章强调了Synlogic公司的技术在小鼠身上的有效性，并指出了它在人类治疗方面的潜力。 “我们在动物身上观察过，发现我们可以导致肿瘤退化，即使是冷肿瘤，”布伦南说。“我们可以刺激小鼠的肿瘤特异性免疫反应，使其完全缓解。” 事实上，研究表明，大约三分之一的黑素瘤小鼠在肿瘤被注射了SYNB1891后表现出完全的肿瘤排斥反应。刺痛激动剂和细菌底盘的联合作用是至关重要的。单注射针刺激动剂可使小鼠长期存活10%，而注射SYNB1891可使其长期存活40%。对于淋巴瘤，根据剂量不同，其效果高达80%的肿瘤排斥反应。 这种治疗似乎也为小鼠的免疫记忆提供了长期的保护。当治愈的小鼠在治疗后至少60天再次暴露于相同的肿瘤时，它们仍然没有肿瘤。 令人鼓舞的是，用SYNB1891治疗人类细胞导致了在小鼠模型中看到的类似的免疫反应刺激，这提供了一个积极的迹象，即在小鼠模型中的成功可以转化为对人类的治疗。 SYNB1891目前正处于一期临床试验阶段。Synlogic的首批患者是那些可以接近皮肤表面的癌症患者，包括乳腺癌、黑素瘤和淋巴瘤。第一阶段研究将缓慢增加活体治疗的剂量，主要确保安全性和临床有效性。 布伦南说:“我们已经与FDA合作，为这种方法开辟了一条道路，现在正在用这种工程细菌治疗肿瘤患者。” 一个令人兴奋的前景是治疗广谱肿瘤的潜力，无论类型，提供一个更现成的解决方案，不需要复杂的个性化治疗。 “如果你在附近有正确的免疫细胞，并且克服了肿瘤用来逃避免疫反应的一些隐藏机制，”Brennan说，“我们可以从本质上解除免疫系统的刹车，让它对癌症发挥作用。” 活疗法的前景 当威廉·科利的开创性实验在19世纪晚期遭到怀疑时，Synlogic已经接过了这个重任，并且正在为现场治疗学的接受铺平道路，不仅是一种可行的选择，而且是一种有效的可以拓宽和增强医学景观的方法。 布伦南说:“挑战在于，要证明这是一种行之有效的药物开发方法。” 随着有前景的临床前证据和正在进行的临床试验，这种合成生物学方法，我们希望这一概念证明成为救命疗法只是时间问题。
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