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《肺部递送新发抗菌药物用于细菌性肺部感染治疗》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2022-11-18

  • 呼吸道细菌感染被认为是全球公共卫生面临的主要挑战之一。肺部给药是治疗细菌性呼吸道感染的一种有吸引力的方法，少数吸入性抗生素已获批准。然而，随着抗生素耐药菌的迅速出现，在后抗生素时代有必要开发新的/替代的吸入型抗菌药物。一系列新型生物抗菌剂，包括抗菌肽、RNAi治疗剂和噬菌体已经出现，以其优异的性能对抗细菌感染。在这篇综述中，我们将首先介绍细菌感染对相关肺部感染性疾病的因果关系。随后概述了通过雾化/吸入干燥粉末治疗肺部细菌感染的新兴抗菌疗法的发展。还讨论了其临床转化的障碍和潜在建议，以寻求进一步发展的见解。这些新兴抗菌药物的吸入治疗研究仍处于起步阶段，但其有希望的进展值得进一步关注。

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相关报告

  • 《美研究者升级噬菌体递送系统，高效治疗肺部感染》
    • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
    • 编译者：陈方
    • 发布时间：2019-05-09
    • 2018年7月16日，美国佐治亚理工学院的研究者在《自然-生物医学工程》期刊上发文，展示了一种升级版的噬菌体递送系统，通过含有噬菌体的干燥、多孔微粒，将噬菌体送入感染深处。目前，噬菌体涂层聚合物颗粒成功地治愈了感染肺炎的小鼠，并显著降低了囊性纤维化动物模型体内的细菌水平。这项技术有望与类似普通吸入器的装置配合向人体肺部输送干粉噬菌体。 噬菌体疗法是一种很有前途的抗生素替代疗法，因为它可以选择性地攻击特定病原体，不会损害其他正常细菌，减少了多药耐药的风险。但是，如何将噬菌体输送至感染部位是一个技术难题。以前，研究人员曾采用喷雾器将噬菌体混合物输送到肺部，但这种方法的递送效率较低，而且不方便。 此次，研究者着手生物材料载体的设计，目的是在保持噬菌体的活性的同时，能以更均匀的方式将噬菌体递送入肺部深部。最终，研究者选用了可溶解缝线一样的聚合物材料，将其制成的载体微粒，噬菌体涂层可以有效附着。而这些多孔的颗粒足够大，可以避免被身体快速清除，同时颗粒又非常轻，可以深入肺部。这种被噬菌体包覆的微粒是一种可生物降解的聚合材料，因此，在几天之内就可以被清除。目前，研究人员还未发现细菌对这种疗法产生抵抗力的现象。 该研究推动噬菌体疗法向前迈进的关键一步。这项技术有望与类似普通吸入器的装置配合向人体肺部输送干粉噬菌体。下一步，研究者将在大型动物和人体中测试这种微粒递送技术的有效性。
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  • 《Cell：首次利用噬菌体成功治疗抗生素耐药性分枝杆菌肺部感染》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-05-15
    • 在一项新的研究中，来自美国国立犹太医学中心、匹兹堡大学和科罗拉多大学的研究人员首次成功使用噬菌体---杀死细菌的病毒---来治疗抗生素耐药性的分枝杆菌肺部感染，这就为国立犹太医学中心的一名患有囊性纤维化的年轻患者接受挽救生命的肺部移植扫清了道路。这项病例研究报告指出，这些作者成功使用噬菌体来治疗这名患者（即下文的Jarrod Johnson）的脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）肺部感染。相关研究结果于2022年5月13日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection”。 论文第一作者兼论文共同通讯作者、美国国立犹太医学中心成人囊性纤维化项目主任Jerry Nick博士说，“我们多年来一直试图用多种抗生素清除这种分枝杆菌感染，但没有成功。当我们使用这种细菌自身的天敌（即噬菌体）时，我们能够清除这种感染，这导致了成功的肺部移植。” 肺部移植受者Jarrod Johnson说，“我非常感谢所有参与我的治疗的人的努力、坚持和创造力。我以为我将会死去。他们真地拯救了我的生命。” 囊性纤维化是一种遗传性疾病，会导致肺部堆积厚厚的粘液，导致反复的细菌感染，从而损害肺部并可能导致呼吸衰竭。尽管新的治疗方法已经极大地改善了囊性纤维化患者的预后，但这些患者的预期寿命仍然显著降低。 分枝杆菌是一种常见而广泛存在的细菌属，可引起结核病、麻风病和非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacterial, NTM）感染。脓肿分枝杆菌是一种特别具有侵袭性和挑战性的NTM感染。多种抗生素的组合使用和延长一年或更长时间的治疗往往是不成功的。美国国立犹太医学中心拥有美国最大的成人囊性纤维化项目，是一个治疗NTM感染的领先中心。 Johnson是一名26岁的囊性纤维化患者，在他的一生中反复遭受肺部感染。小时候，他每年都要在不同的医院住院数次。成年后，在六年的时间里，他经历了持续的脓肿分枝杆菌感染后，他的肺部功能迅速下降，并接受了多次不成功的治疗。到2020年，他的肺部功能已经下降到了30%以下。如果不进行肺部移植，医生认为他很可能在短短几年内死亡。 Johnson曾被三个移植中心拒绝进行肺部移植，主要是因为他的分枝杆菌感染。分枝杆菌可以从肺部扩散到皮肤和其他组织，这可能会使接受肺部移植的患者在接受免疫抑制药物治疗时陷入困境。Nick博士和他的团队考虑将噬菌体作为一种潜在的治疗方案。Johnson曾在位于美国丹佛市的圣约瑟夫医院（Saint Joseph Hospital）住院，在接受噬菌体治疗之前的一年里，他在那里度过了200多天。 噬菌体是攻击细菌的病毒。近年来，随着越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，人们对用它们来治疗细菌感染的兴趣也越来越大。论文共同通讯作者、匹兹堡大学生物科学教授Graham Hatfull博士是发现和使用噬菌体来治疗分枝杆菌感染的领导者，并提供了用于治疗Johnson的噬菌体。 噬菌体通常只对少数类型的细菌具有特异性。2016年，Nick博士和他的同事们提供了来自Johnson肺部的脓肿分枝杆菌样本，旨在寻找一种能够杀死这种分枝杆菌的噬菌体。Hatfull博士和他的团队筛选了几十种候选噬菌体，并确定了两种能有效杀死感染Johnson肺部的脓肿分枝杆菌的噬菌体。他们对这两种噬菌体进行了基因改造，以优化它们的治疗潜力。 Nick博士说，“这项新的研究可以作为未来使用噬菌体治疗严重脓肿分枝杆菌肺部感染患者和拯救生命的路线图。” 美国国立犹太医学中心的医生们获得了美国食品药品管理局（FDA）的授权，可以同情地使用这种实验性治疗。Johnson在2020年9月接受了他的第一次噬菌体输注，随后500天内每天输注两次。在两个月内，多种基因组、细胞培养和临床标志物表明，该疗法正在取得成功。噬菌体治疗开始后仅一年多，Johnson的肺部感染似乎已被清除了。 论文共同作者、科罗拉多大学肺移植项目医学主任Alice L. Gray博士认为，Johnson的肺部移植目前是安全的，并将他列入了联系人名单。Johnson于2021年10月在科罗拉多大学医院（UCHealth）移植中心接受了新肺移植，并与Gray博士合作，在整个手术过程和康复期间一直使用噬菌体疗法。一系列标志物表明Johnson在肺部移植后没有感染的迹象。Johnson如今已经停止了对脓肿分枝杆菌的所有治疗，并过上了正常的生活。 匹兹堡大学的Hatfull博士及其团队已经报告了另外两例严重分枝杆菌感染病例成功地对噬菌体疗法产生反应。这两例病例主要与皮肤感染有关。在这些成功病例研究的指导下，使用噬菌体治疗更广泛的患者将有助于确定抗体和噬菌体抵抗性的作用。 参考资料： 1. Jerry A. Nick et al. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.04.024. 2. First successful treatment of antibiotic-resistant mycobacterial lung infection with bacteriophages https://medicalxpress.com/news/2022-05-successful-treatment-antibiotic-resistant-mycobacterial-lung.html
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