2024年4月22日，麻省总医院Ragon研究所Wilfredo F. Garcia-Beltran、Julie Boucau共同通讯在Cell发表题为Evasion of NKG2D-mediated cytotoxic immunity by sarbecoviruses的文章，作者揭示了SARS-CoV-2和其他sarbecovirus逃避自然杀伤细胞和CD8+T细胞上NKG2D受体介导的细胞毒性细胞的一种新策略。
研究人员证明，SARS-CoV-2感染会导致受感染细胞表面NKG2D配体，特别是MIC-A/B的下调。进一步地，研究人员在体外实验发现这种下调是通过蛋白水解脱落发生的，且在新冠肺炎患者的人肺组织异种移植物和呼吸样本中得到了验证。而且，新冠肺炎患者血清可溶性MIC-A和MIC-B水平升高，与疾病严重程度相关。
通过对SARS-CoV-2蛋白的系统测试，作者确定辅助蛋白（accessory protein）ORF6是导致MIC-A/B脱落的罪魁祸首。而ORF6在感染各种哺乳动物的sarbecovirus中是唯一保守的，这表明其进化适应可以逃避NKG2D介导的细胞毒性免疫——NKG2D在哺乳动物中是高度保守的。尽管有这种免疫逃避策略，但研究表明，NK细胞能有效识别并消除受SARS-CoV-2感染的细胞，限制病毒传播。有趣的是，NK细胞的CD56-bright亚群对SARS-CoV-2感染的细胞表现出最强烈的反应，挑战了这些细胞毒性较小的传统观念。
作者证明，用单克隆抗体7C6抑制MIC-A/B脱落，可以以NKG2D依赖的方式进一步增强了NK细胞对SARS-CoV-2感染细胞的识别和杀伤。这一发现突出了7C6作为新冠肺炎和未来非典病毒爆发的免疫疗法的潜在治疗价值。
总之，这项研究阐明了SARS-CoV-2的一种新的免疫逃避策略，并确定了导致这种策略的罪魁祸首病毒蛋白ORF6。此外，它揭示了治疗干预7C6的潜力。这些发现有助于我们理解宿主与病原体的相互作用。
