登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《阐明新冠病毒mRNA合成、基因组复制矫正和逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制》

  • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
  • 编译者： 蒋君
  • 发布时间：2021-06-07

  • 2021年5月24日，清华大学饶子和院士、娄智勇教授团队与上科大高岩博士合作在Cell发表研究论文，解析了新冠病毒超分子蛋白质机器“转录复制复合体”关键状态的三维结构，揭示了病毒mRNA加帽、基因组复制矫正、逃逸核苷类抗病毒药物的分子机制。

    研究团队成功解析了Cap(-1)-RTC与nsp10/nsp14形成的超级复合体Cap(0)-RTC的三维结构。研究提出的in trans backtracking的复制矫正机制，与真核/原核细胞RNA聚合酶Pol II的复制矫正机制具有一定的类似性，表明作为基因组最复杂的RNA病毒，新冠病毒的转录复制过程已与高等生物具有一定的类似性。同时，复制矫正机制是新冠病毒逃逸核苷类抗病毒药物的关键机制，一旦核苷类药物被加入RNA产物链中，即会被病毒的复制矫正过程去除，从而丧失抑制活性，目前仅有NHC及其衍生物可以逃逸该过程。该成果也将对未来进一步优化和发展新型核苷类抗病毒药物提供关键的结构基础。

  • 原文来源：;https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00663-2
196浏览量
原文链接
相关报告

  • 《Nature：新型抗病毒药物组合高度有效对抗新冠病毒》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-20
    • 在一项新的研究中，由美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和马里兰大学医学院的研究人员领导的一个研究团队鉴定出一种强大的抗病毒药物组合来治疗COVID-19。他们发现将药物 brequniar与美国食品药品管理局（FDA）批准用于紧急使用的瑞德西韦（remdesivir）或莫那比拉韦（molnupiravir）联合使用可抑制人类呼吸细胞中和小鼠体内的SARS-CoV-2病毒。这些研究结果表明这些药物联合使用时比单独使用时更有效。相关研究结果于2022年2月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2”。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学教授 Sara Cherry 博士说，虽然它们尚未在临床试验中进行测试，但是他们研究中确定的药物组合有可能成为非常有前途的 COVID-19 治疗方法。Cherry与宾夕法尼亚大学高通量筛选核心技术总监 David Schultz 博士和马里兰大学医学院病原体研究中心的 Matthew Frieman 博士一起领导了这项研究。 Cherry，“鉴定抗病毒药物的组合使用非常重要，不仅因为这样做可能会增加这些药物对抗冠状病毒的效力，而且药物组合使用还可以降低耐药风险。” 作为导致 COVID-19 的冠状病毒，SARS-CoV-2已感染 3.82 亿人，并导致全球 500 万人死亡。仍然迫切需要治疗 COVID-19 的疗法，而可能逃避疫苗的SARS-CoV-2新变体威胁加剧了这种需求。为了响应这一需求，该研究团队通过使用人类呼吸道上皮细胞中的活 SARS-CoV-2感染，筛选了 18000 种药物以寻找抗病毒活性，因为肺细胞是这种病毒的主要作用靶标。 这些作者确定了 122 种对这种冠状病毒具有抗病毒活性和选择性的药物，其中包括16种核苷类似物——临床上使用的最大类别的抗病毒药物。在这16种药物中，有瑞德西韦---它通过静脉注射给药，并已被FDA批准用于治疗 COVID-19---和莫那比拉韦，一种口服药丸，于去年 12 月获准使用。 同样在这122 种候选药物中，这些作者确定了一组宿主核苷生物合成抑制剂，包括实验性药物brequinar。核苷生物合成抑制剂的作用是阻止人体自身的酶制造核苷，从而阻止病毒“窃取”RNA碱基并进行复制。 Brequinar 目前正在临床试验中作为 COVID-19治疗和作为某些癌症潜在联合治疗的一部分进行测试。 这些作者猜测将 brequinar 与核苷类似物（如瑞德西韦或莫那比拉韦）结合使用，可以“协同”产生更有效的抗病毒作用。当两种或多种药物的总作用大于每种药物的单独作用的总和时，就会发生协同相互作用。 Cherry 说，“我们认为，使用这些核苷类似物同时降低宿主核苷的水平可能会协同起作用，从而超级摧毁这种病毒。真是太神奇了，当你把它们结合起来时，这种病毒就完全死亡了。” 这些作者在肺细胞和小鼠中测试了这些药物，发现这些药物组合对多种冠状病毒株非常有效，包括 Delta 变体。该团队现在正在测试它们对抗 Omicron变体的效果。 此外，这些作者发现 Paxlovid（一种最近也获得 FDA 授权的口服抗病毒药物）可以与瑞德西韦或莫那比拉韦的联合使用对 SARS-CoV-2产生“附加”效果。 下一步将是在临床试验中测试这些药物组合。Frieman说，“随着新毒株的出现，对新疗法的需求仍然至关重要。我们如今知道，有许多强大的药物组合有潜力改变这种病毒的传播轨迹。” 参考资料： David C. Schultz et al. Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04482-x.
    125浏览量
    原文链接

  • 《Nature：新型抗病毒药物组合高度有效对抗新冠病毒》
    • 来源专题：国家病毒资源库信息情报服务平台
    • 编译者：mall
    • 发布时间：2023-06-20
    • 2022年2月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，由美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和马里兰大学医学院的研究人员领导的一个研究团队鉴定出一种强大的抗病毒药物组合来治疗COVID-19。他们发现将药物 brequniar与美国食品药品管理局（FDA）批准用于紧急使用的瑞德西韦（remdesivir）或莫那比拉韦（molnupiravir）联合使用可抑制人类呼吸细胞中和小鼠体内的SARS-CoV-2病毒。这些研究结果表明这些药物联合使用时比单独使用时更有效。相关研究结果于2022年2月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2”。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与检验医学教授 Sara Cherry 博士说，虽然它们尚未在临床试验中进行测试，但是他们研究中确定的药物组合有可能成为非常有前途的 COVID-19 治疗方法。Cherry与宾夕法尼亚大学高通量筛选核心技术总监 David Schultz 博士和马里兰大学医学院病原体研究中心的 Matthew Frieman 博士一起领导了这项研究。 Cherry，“鉴定抗病毒药物的组合使用非常重要，不仅因为这样做可能会增加这些药物对抗冠状病毒的效力，而且药物组合使用还可以降低耐药风险。” 作为导致 COVID-19 的冠状病毒，SARS-CoV-2已感染 3.82 亿人，并导致全球 500 万人死亡。仍然迫切需要治疗 COVID-19 的疗法，而可能逃避疫苗的SARS-CoV-2新变体威胁加剧了这种需求。为了响应这一需求，该研究团队通过使用人类呼吸道上皮细胞中的活 SARS-CoV-2感染，筛选了 18000 种药物以寻找抗病毒活性，因为肺细胞是这种病毒的主要作用靶标。 这些作者确定了 122 种对这种冠状病毒具有抗病毒活性和选择性的药物，其中包括16种核苷类似物——临床上使用的最大类别的抗病毒药物。在这16种药物中，有瑞德西韦---它通过静脉注射给药，并已被FDA批准用于治疗 COVID-19---和莫那比拉韦，一种口服药丸，于去年 12 月获准使用。 同样在这122 种候选药物中，这些作者确定了一组宿主核苷生物合成抑制剂，包括实验性药物brequinar。核苷生物合成抑制剂的作用是阻止人体自身的酶制造核苷，从而阻止病毒“窃取”RNA碱基并进行复制。 Brequinar 目前正在临床试验中作为 COVID-19治疗和作为某些癌症潜在联合治疗的一部分进行测试。 从患者样本中分离出的遭受SARS-CoV-2病毒颗粒(黄色)严重感染的凋亡细胞(绿色)的彩色扫描电镜图。图片来自NIH/NIAID。 这些作者猜测将 brequinar 与核苷类似物（如瑞德西韦或莫那比拉韦）结合使用，可以“协同”产生更有效的抗病毒作用。当两种或多种药物的总作用大于每种药物的单独作用的总和时，就会发生协同相互作用。 Cherry 说，“我们认为，使用这些核苷类似物同时降低宿主核苷的水平可能会协同起作用，从而超级摧毁这种病毒。真是太神奇了，当你把它们结合起来时，这种病毒就完全死亡了。” 这些作者在肺细胞和小鼠中测试了这些药物，发现这些药物组合对多种冠状病毒株非常有效，包括 Delta 变体。该团队现在正在测试它们对抗 Omicron变体的效果。 此外，这些作者发现 Paxlovid（一种最近也获得 FDA 授权的口服抗病毒药物）可以与瑞德西韦或莫那比拉韦的联合使用对 SARS-CoV-2产生“附加”效果。 下一步将是在临床试验中测试这些药物组合。Frieman说，“随着新毒株的出现，对新疗法的需求仍然至关重要。我们如今知道，有许多强大的药物组合有潜力改变这种病毒的传播轨迹。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： David C. Schultz et al. Pyrimidine inhibitors synergize with nucleoside analogues to block SARS-CoV-2. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04482-x.
    96浏览量
    原文链接