Sciencedaily网站12月14日消息，美国约翰斯·霍普金斯大学的研究人员开发了一个新的可筛选抗病毒药物的平台，该平台可以快速筛选数千种化合物以识别针对冠状病毒的药物。研究人员使用该平台来筛选可抑制macrodomain结构域的化合物，macrodomain是一种在冠状病毒生命周期中起关键作用的蛋白质折叠。该研究发表在期刊ACS Chemical Biology上。
先前的研究表明，当一些冠状病毒和甲型病毒的macrodomain酶活性被破坏时，它们在细胞中复制的能力和在动物中引起疾病的能力将被削弱，因而研究人员瞄准了SARS-CoV-2的Mac1。在原理验证实验中，研究人员使用该筛选平台来识别可阻止冠状病毒Mac1活性的现有药物。该筛选平台有助于开发针对冠状病毒（包括SARS-CoV-2）的广谱药物。研究人员表示，病毒macrodomain抑制剂在治疗COVID-19、MERS以及由新型冠状病毒引起的未来大流行中可能非常有用。研究人员指出，Mac1是一个有前途的药物靶点，因为它在SARS-CoV-2变体（包括Delta和Omicron）中也存在。Mac1存在于SARS-CoV-2中一种名为nsp3（非结构蛋白3）的蛋白质上，并具有一种称为ADP-核糖基水解酶活性的酶活性。
研究人员开发了一种名为ADPr-Glo的简单测定方法，该测定法通过发光来记录一个macrodomain的酶活性程度。在抑制macrodomain的化合物中，发光的亮度降低。研究人员使用该测定法快速筛选了两个现有药物化合物库，总共得到3233种化合物。研究人员还检测了这些可抑制Mac1的化合物抑制人类MacroD2的能力，MacroD2是一种ADP-核糖基水解酶，是最接近Mac1的人类对应物。MacroD2突变或缺失与癌症形成和神经系统疾病有关。由于影响MacroD2的化合物可能会在患者中引起不必要的副作用。新方法可以识别抑制Mac1而不影响MacD2的化合物。研究人员筛选出了一种现有药物dasatinib，它可以中等效力抑制Mac1，同时不会显著抑制人类MacroD2。它还可通过抑制Mac1而阻止另一种高致病性冠状病毒MERS复制。dasatinib是一种白血病药物，它是针对另一类酶开发的，可针对人类Mac1之外的其他靶点。Dasatinib在抑制Mac1时对细胞有害，因而需对其进行修改才能成为针对冠状病毒感染的抗病毒药物。研究人员将继续筛选化合物以确定新的Mac1抑制剂。
