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《WAPL作为原钙粘蛋白同种型多样性变阻因子调控神经连接》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 郭文姣
  • 发布时间：2023-09-19

  •     2023年6月23日，加利福尼亚大学的研究团队在Science上发表以”WAPL functions as a rheostat of Protocadherin isoform diversity that controls neural wiring“为题的研究论文。

        簇状原钙粘蛋白（Pcdh）的神经元类型特异性表达是大脑发育过程中建立神经元连接模式的关键。在哺乳动物大脑内，相同Pcdh同种型的确定表达将大脑中血清素能神经元轴平铺投射在整个脑区的重叠部分减到最小。该研究表明细胞类型特异的Pcdh表达以及轴行为取决于粘连蛋白及其卸载蛋白WAPL，粘连蛋白消除Pcdh选择中的基因组距离偏倚，WAPL则发挥粘连蛋白持续合成的变阻因子，保证Pcdh同种型的多样性。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf8440
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相关报告

  • 《Science | 甲形蛋白作用于肌动蛋白丝伸长的分子机制》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-18
    • 2024年4月12日，德国马克斯-普朗克研究所的研究人员在Science上发表了题为Molecular mechanism of actin filament elongation by formins的文章。 肌动蛋白丝的动态更替驱动着所有真核细胞的形态发生和运动。肌动蛋白丝的末端是控制肌动蛋白丝动态的关键，因为它们是添加或丢失肌动蛋白亚基的唯一部位。Formins 是高度保守的肌动蛋白末端结合蛋白。通过招募肌动蛋白单体并与快速增长的丝状物末端一起移动，甲形蛋白在许多生物过程中充当了控制肌动蛋白动态的聚合酶。人类基因组编码了 15 种不同的甲形蛋白，它们以不同的速度驱动细丝生长。这种多样性有助于在细胞中形成不同的肌动蛋白网络，每种网络都有自己的行为。福尔马林突变会导致各种神经、免疫和心血管疾病，这凸显了它们在生理和疾病中的重要性。尽管几十年来人们一直在关注甲形蛋白，但对其分子机制的了解却十分有限。 早期的结构研究显示，甲形蛋白采用二聚体环状构象，这引发了关于它们如何作为肌动蛋白聚合酶工作的猜测和相互矛盾的模型。然而，由于缺乏与相关活动位点结合的甲形蛋白结构，作者对这些蛋白如何精确锁定肌动蛋白丝、与肌动蛋白丝一起运动以及控制肌动蛋白丝生长速度的理解受到了阻碍。在这项研究中，作者展示了三种与肌动蛋白丝末端结合的不同甲形蛋白的高分辨率冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，这能够解析它们的作用模式。
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  • 《Nature Biotechnology：科研人员通过调控蛋白质稳态建立蛋白降解靶向减毒疫苗新策略》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-07-11
    • 中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所司龙龙课题组，在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上，发表了题为Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting的研究成果。该团队以流感病毒为模式病毒，建立了蛋白降解靶向病毒作为减毒疫苗的技术（Proteolysis-Targeting Chimeric virus vaccine，PROTAC疫苗），为疫苗开发提供了新思路。 　　病毒感染与传播危害人类健康和社会经济的发展。流感是由流感病毒引起的一种呼吸道传染病。流感病毒抗原性易变、传播迅速，每年可引起季节性流行。疫苗是预防和控制传染病最为经济有效的手段之一。2021年，《科学》（Science）将“下一代疫苗的开发”列为125个前沿科学问题之一（www.science.org/content/resource/125-questions-exploration-and-discovery）。减毒疫苗因在免疫效果方面具备潜在优势而成为重要发展方向之一，如流感减毒疫苗可采用更为简单、经济、无痛，且与自然感染途径一致的鼻内喷雾方式接种；可保留病毒全部或大部分抗原的天然结构，可诱导更广的免疫应答，包括体液免疫、呼吸道黏膜免疫、细胞免疫等；可提供交叉免疫保护作用。 　　蛋白质作为病毒结构组成和正常生命活动所必需的共性生命物质，为研究操控病毒进而利用病毒提供了重要切入点。基于蛋白质调控的病毒减毒策略，大致可归纳为两个主要方面：一是抑制或阻断蛋白质合成以减少子代病毒组装所需的“原料”，二是加速蛋白质降解以及时清除子代病毒组装所需的“原料”。本研究中，司龙龙团队构建PROTAC病毒，旨在通过操控病毒蛋白质的降解降低病毒的复制能力，将野生型病毒减毒成为疫苗。 　　宿主细胞内天然存在的蛋白质降解机器“泛素-蛋白酶体系统”为PROTAC病毒疫苗的设计奠定了关键生物学基础。近年来，基于泛素-蛋白酶体系统的PROTAC蛋白质靶向降解技术，已用于开发基于化学小分子的蛋白降解剂【Nature Biotechnology 40, 12-16 (2022)；Nature Reviews Drug Discovery 21, 181-200 (2022)】，科研人员设计出一种具有两个活性端的小分子化合物，一个活性端可与需要降解的靶蛋白相结合，而另一个活性端可与特定的E3泛素连接酶相结合，从而诱导靶蛋白的泛素化，进而被蛋白酶体降解。 　　本研究中，司龙龙团队将宿主细胞蛋白质降解机器可选择性降解靶蛋白的生物学机制，拓展至生命体-病毒疫苗的设计构建（图1）。该团队选择流感病毒作为模式病毒，利用宿主细胞中天然存在的蛋白质降解机器，设计可条件性操控病毒蛋白质稳定与降解的元件、工程病毒基因组，使相应的病毒蛋白在正常细胞中被泛素-蛋白酶体系统识别而降解，导致病毒复制能力减弱，而成为潜在的疫苗；而在疫苗制备细胞中，病毒蛋白降解诱导元件会被选择性移除，使病毒蛋白得以保留，因此PROTAC病毒在疫苗制备细胞中可以高效复制而大量制备。 　　据上述设计原理，该团队首先构建了一株PROTAC流感病毒疫苗，命名为M1-PTD。研究对病毒生长曲线考察发现，M1-PTD只能在PROTAC病毒制备细胞中高效复制而得以制备，而在正常细胞中复制能力显著下降而安全。此外，免疫荧光实验结果表明，M1-PTD病毒蛋白在正常细胞中被降解；噬斑实验结果表明，M1-PTD仅在PROTAC病毒制备细胞中可形成噬斑，而在正常细胞中不形成噬斑；细胞病变实验结果表明，M1-PTD在正常细胞中不引起明显病变。这些实验结果均表明M1-PTD流感病毒具备成为安全疫苗的潜力。 　　该团队对构建的PROTAC流感病毒的工作机理进行了验证。结果显示，M1-PTD流感病毒的蛋白在正常细胞中被降解而复制减弱，而宿主细胞蛋白酶体的抑制可以恢复M1-PTD的病毒蛋白水平和复制能力，说明PROTAC流感病毒的蛋白降解和复制减弱是泛素-蛋白酶体途径依赖的，符合设计原理。 　　该团队使用小鼠、雪貂动物模型对构建的M1-PTD流感病毒进行了安全性评价。研究将M1-PTD病毒或野生型流感病毒以滴鼻的方式接种于动物，监测动物的死亡率和体重，并检测动物鼻洗液、气管、肺中的病毒滴度。结果显示，与野生型病毒相比，M1-PTD在动物体内的复制能力显著降低，且不会引起小鼠死亡或体重下降，说明其在动物体内具备安全性。 　　该团队在小鼠、雪貂动物模型中对M1-PTD流感疫苗进行了免疫效果评价。结果显示，M1-PTD可以诱导广泛的免疫应答，包括体液免疫、黏膜免疫、细胞免疫应答；且M1-PTD可以提供良好的交叉免疫保护。  　　该研究基于合成生物学理念，将细胞的蛋白质降解机器生物学机制拓展至生命体-病毒疫苗的设计，为病毒疫苗开发提供了新思路，丰富了人类抵御病毒的疫苗技术武器库，并有助于促进细胞蛋白质降解机器基础生物学研究与疫苗研发医学转化的深度交叉融合。同时，该团队提出，虽然该研究在细胞和动物模型中证明了PROTAC病毒疫苗概念的可行性，但PROTAC病毒作为疫苗的潜在应用仍需要大量的优化和探索。  
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