2024年6月5日，Francis Crick研究所J. C. Lee通讯在Nature发表题为A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2的文章，揭示了人类巨噬细胞炎症的中心调节因子ETS2及其作为治疗靶点的潜力。
这项研究首先检查了染色体21q22上的一个基因沙漠（gene desert，即缺乏编码基因的区域）区域，该区域以前与多种炎症性疾病有关，包括炎症性肠病（IBD）、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和大动脉炎。通过一系列综合分析，研究人员在该区域内确定了一种单核细胞/巨噬细胞特异性增强子，能调节ETS2基因的表达。ETS2基因是一种转录因子，因其在癌症中的作用而闻名，但在人类巨噬细胞中的功能尚不清楚。
作者证明ETS2对巨噬细胞炎症反应至关重要。ETS2的破坏导致促炎细胞因子的产生显著减少，吞噬功能受损，氧化爆发（oxidative burst）减少——这是炎症组织损伤的关键因素。相反，静息巨噬细胞中ETS2的过表达诱导了一种类同致病巨噬细胞的转录状态，与IBD和其他炎症条件下观察到的特征非常相似。这项研究揭示了ETS2在巨噬细胞炎症中的多方面作用。研究人员发现ETS2调节糖酵解代谢，髓系炎症反应的关键过程。然而，单独的代谢重编程并不能完全解释观察到的炎症效应，这提示了额外的转录机制的存在。
利用CUT和RUN等技术，作者在基因组中鉴定了ETS2结合位点，其中许多位点位于活性调控区内。这些结合位点富集了ETS2及其相互作用伴侣的基序，如FOS、JUN和NF-κB，表明ETS2协调了一个复杂的调控网络。该研究表明，ETS2靶点包括参与各种炎症功能的基因，包括ROS产生、炎症小体激活和细菌模式识别。此外，研究人员在ETS2调节的基因中发现了与IBD相关的基因变体的显著富集，强调了该途径在疾病发病机制中的核心作用。
最后，作者探索了靶向ETS2途径的治疗潜力。通过分析细胞特征数据库，他们确定MEK抑制剂是一类可能调节ETS2活性的药物。令人兴奋的是，选择性MEK抑制剂的治疗有效地消除了人类巨噬细胞中ETS2驱动的炎症，减少了炎症细胞因子的释放，并改善了IBD患者肠道活检中的转录炎症评分。
这项开创性的研究不仅揭示了ETS2在人类巨噬细胞炎症中的核心作用，而且为治疗炎症性疾病提供了一条潜在的药物途径。进一步探索ETS2通路及其潜在的治疗调节可能为更有效地治疗各种自身免疫和炎症疾病铺平道路。这项工作代表着在将基因关联转化为对疾病的机制理解方面迈出了重要的一步。
