《武汉大学研发出新冠广谱疫苗,5-10年打一针即可》

  • 来源专题:生物安全
  • 编译者: 闫亚飞
  • 发布时间:2023-02-19
  • 据生命科学前沿公众号2月3日消息,武汉大学科研团队开发出一种通用的新冠广谱Span疫苗,可对抗持续的病毒突变。该团队通过对2675个S蛋白序列同源性进行系统分析,计算得出6个共性突变位点,实现Span蛋白抗原对高频突变点位的全覆盖,完成广谱疫苗免疫原Span的序列设计,可对迄今为止所有的关切变异株和需留意变异株产生广泛有效的中和作用。小鼠实验证明,接种过该疫苗加强针的小鼠对奥密克戎变体的致命感染具有完全保护,Span抗原不仅可引发对包括WT、Beta和Delta变体等异质变异性变异的广泛体液免疫,还可提高针对未覆盖突变的中和活性。该疫苗区别于传统单序列疫苗,从本质上提升了抗原的广谱性,未来或仅需5年或10年接种一剂广谱疫苗。相关研究成果发表于Science Translational Medicine期刊。
  • 原文来源:https://mp.weixin.qq.com/s/7iud8a5eleuP8bIGec5wHw
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  • 《一针疫苗保终身?长效狂犬疫苗有望实现》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-10-25
    • 未经治疗的狂犬病感染几乎100%致死,每年导致50000至60000人死亡,其中很多是儿童。人用狂犬病疫苗由灭活病毒组成,仅在短期内(接种疫苗6个月至一年)具有完全保护作用,无法引发终身免疫。在人体中,疫苗引发的中和抗体水平通常在接种疫苗后1至5年下降,所以需要频繁接种疫苗以维持中和抗体滴度,提供对狂犬病感染的保护。而在大多数狂犬病死亡发生率较高的低收入国家,很难负担得起经常接种疫苗以及接触病毒后的治疗。因此,长效狂犬病疫苗的研发很关键。 狂犬病毒糖蛋白(RABV-G)是病毒表面暴露的唯一蛋白质,是疫苗诱导的中和抗体的靶点。在病毒表面,RABV-G的结构是异质的,只有一部分是可识别的三聚体。而结构的异质性可能会影响针对第四表位的中和抗体的产生,并可能导致接种后免疫应答的时间较短。 在最近的一项研究中,来自美国拉霍亚免疫学研究所和法国巴斯德研究所领导的研究团队报道了与人抗体RVA122结合的三聚体野生型RABV-G的结构,可用于指导改进疫苗的设计和确定治疗药物靶点。相关研究成果以“Structure of the rabies virus glycoprotein trimer bound to a prefusion-specific neutralizing antibody”为题,发表在Science Advances上。 科学家无法准确地回答为什么狂犬病疫苗不能提供长期保护,但RABV-G结构的异质性确实是一个关键性问题。就像瑞士军刀一样,RABV-G的序列可以在需要时展开并向上翻转。糖蛋白可以在融合前(与宿主细胞融合之前)和融合后形式之间来回移动,它也可能分崩离析,从三聚体结构转变为单体结构。 这种变形方式彷佛为狂犬病病毒提供了一种隐形斗篷,因为人类抗体通常只能识别蛋白质上的某个单一位点,而当蛋白质隐藏或移动这些蛋白质位点时,抗体就无法准确识别,自然也就无法产生有效的免疫应答。 在这项研究中,研究人员将糖蛋白RABV-G与单克隆抗体RVA122结合,以确定病毒结构中容易受到抗体攻击的位点。RVA122是狂犬病免疫所需的抗体类型,可以有效地中和狂犬病病毒。与RVA122的结合使通过冷冻电子显微镜可见的RABV-G三聚体的比例增加了30倍以上,使高分辨率重建成为可能,并将RABV-G锁定在融合前构象中,这是因为RVA122可能通过抑制RABV-G向融合后构象的转变来中和狂犬病病毒。 通过冷冻电子显微镜设备,研究人员捕获到了RABV-G的高分辨结构图像,这一结构凸显了病毒结构的两个关键部分——融合肽在自然状态下的形态。当RABV-G三聚体没有锚定在胶束或细胞膜上时,融合肽要么是无序的,要么是相互作用的。这些结果表明,除了在内体酸化后驱动病毒和细胞膜的融合之外,融合肽还影响糖蛋白胞外域结合和三聚化。 为了确定融合肽是否也影响全长RABV-G的构象和稳定性,研究人员将融合肽点突变体表达为全长糖蛋白,包括跨膜结构域和胞质尾,并用流式细胞术和免疫荧光对其进行分析染色。RABV-G突变体的所有全长版本都很好地表达并且容易到达细胞表面,但含有W121A的突变体,融合前构象中的全长蛋白明显减少。这一结果表明,对于全长糖蛋白,W121通过与膜相互作用来稳定融合前构象,防止糖蛋白转变为替代构象。W121和病毒膜之间的相互作用也可能使RABV-G稳定在病毒粒子表面。 RABV-G是疫苗的重要组成部分,也是抗体治疗和潜在抗病毒药物的靶标,但其存在的结构异质性可能导致次优抗体反应。融合前的三聚体RABV-G将是一种理想的疫苗免疫原,但由于该分子的不稳定性,这种形式的呈现存在一定挑战性。而该项研究报告了融合前三聚体RABV-G的结构,证明了融合肽对成功三聚化和构象稳定的重要性,还可视化了有效和广泛中和抗体表位,这些将共同指导、改进狂犬病疫苗的研发以及暴露后的治疗。 通过该项研究,科学家们对狂犬病病毒结构有了更加清晰的认识,也为长效狂犬疫苗的设计研发打开了大门,甚至可以预防整个狂犬病病毒属。根据研究人员所说,下一步工作是捕获更多狂犬病病毒及其亲属病毒的图像以及中和抗体,科学家们正在努力发现其中几个病毒结构,这可能会揭示狂犬病病毒共有的抗体靶点。 该项研究的第一作者表示:“狂犬病是我们所知道的最致命病毒之一,千年以来,我们一直生活在它的阴影之下。然而,科学家们却从未观察到它表面的分子结构。了解这种结构,就像了解病毒如何进入宿主细胞一样,对于开发更有效的疫苗和治疗方法至关重要”。
  • 《新冠病毒疫苗研发,为什么一开始就布局5条技术路线?》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-10-14
    • 据世界卫生组织官网10月2日发布的统计数据显示,全球有42个在研疫苗获批进入临床试验阶段,其中我国自主研发的疫苗已有11个进入临床试验阶段。更值得一提的是,这11个疫苗实现了5条技术路线进入临床试验的全覆盖。   5路“战队”全面布局,极具前瞻性   疫情是疫苗研发开启的“发令枪”。   “在疫情暴发初期,科技部就对5条技术路线进行了全面布局,我认为是非常具有前瞻性的。”国药集团中国生物公司董事长杨晓明说,现在5条技术路线都进入到临床试验阶段,也充分表明,当时的科研布局是有超前战略眼光的。   资料显示,为最大限度提升我国新冠疫苗研发的成功率和速度,科研攻关组迅速确定的5条主要技术路线为:灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗(包括RNA疫苗和DNA疫苗)。   同时布局5条技术路线,目标很明确,就是要保成功。如果把疫苗研发比喻成一场战斗,就需要尖刀班、主力部队、空降部队……不同疫苗有不同特点,发挥不同的优势,在配合作战中打出不同建制的组合,最终的目标只有一个——攻下“山头”。   应急攻关项目支持下的5条技术路线,每条技术路线都有1—3个团队进行研发,每个技术路线都由多个单位形成合力,从企业到高校、科研院所再到高等级生物安全实验室,国家顶尖学术机构以及生命科学领域的高新技术企业夜以继日投入研发。   进展如何?要看数据!数据!数据!   9月25日,在国新办举行的新冠病毒疫苗工作进展情况吹风会上,科技部社会发展科技司司长吴远彬率先带来好消息。他说,4个进入Ⅲ期临床试验的疫苗中,3个是灭活疫苗,1个是腺病毒载体疫苗。重组蛋白疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒载体疫苗正在抓紧开展Ⅰ、Ⅱ期的临床试验。   对于临床试验的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期,普通人可能很难分清。科研攻关组疫苗研发专班专家组副组长、中国工程院院士王军志解释,Ⅰ期证明它的安全性;Ⅱ期继续保证安全性,更要确保有效,主要检测抗体能不能产生、产生多少、什么时候产生、持续多长时间等。Ⅲ期则是在疾病流行区域,通过大量的人群接种,去观察到底有没有实质上的保护效果。   简单理解,疫苗需要依次回答是不是对机体安全(安全性)、能不能训练免疫系统识别病毒(有效性)、小规模“实战”(Ⅲ期临床试验)效果的问题,只有获得全部通过才能获批上市,给公众接种。   “通过”与否的重要依据就是:数据!包括不良反应率、中和抗体产生等相关数据。由于是随机双盲试验,数据只有在某一阶段试验完成后揭盲,才会知晓。   例如,在中国生物公司灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验部分揭盲数据显示,疫苗接种后安全性好,无一例严重不良反应。免疫原性结果显示,不同程序、不同剂量接种后,疫苗组接种者均产生中和抗体,部分组别中和抗体阳转率达100%。   据介绍,目前应急攻关项目支持的4个灭活疫苗均已获批进入临床试验,其中3个进入Ⅲ期临床试验阶段,是我国的优势品种。   进入疾病流行区域,中国疫苗在实战中展现保护效力。   中国生物公司的两个灭活疫苗在中东、南美等地开展Ⅲ期临床试验,已接种数万人,目前观察无严重不良反应;北京科兴中维公司的灭活疫苗在南美、东南亚等地,军事医学研究院和康希诺公司联合研发的腺病毒载体疫苗在欧亚地区均开展了Ⅲ期临床试验。   客观而言,截至目前,还没人获得新冠病毒疫苗的临床Ⅲ期实验数据,对于它在小规模“实战”中的表现还是一个未知数。   “根据我们已经获得的疫苗研发和临床试验过程中的数据,我非常有信心。”杨晓明表示,“我们的灭活疫苗从进展来说、从质量指标来说在全球都应该是领先的。”   多类疫苗互补,应对狡猾病毒“多留几手”   在实际临床应用中,存在多变的情况。所谓“众口难调”,单一疫苗难以全面适应。正因为如此,储备不同技术路线的疫苗至关重要。   “不同技术路线的疫苗有自己的优缺点,在临床使用时有很强的互补性。”苏州艾博生物科技有限公司CEO英博说,真实世界中的情况千变万化,例如针对老年人的特点,某种疫苗可能更适用;而同一个人也可能需要在不同时期打不同的疫苗,或者不同年龄、身体状况的人打不同的疫苗;此外,如果一个人已经注射诸如流感疫苗等其他疫苗,哪些疫苗适合联用也需考量。   不同的公众有不同的情况,一旦一种疫苗在一定条件下不适用,另一种备选疫苗可以做“后手”。   把人民的健康放在第一位,使得在中国新冠疫苗研发部署的早期,这些就已经有所考量。