2024年5月22日，巴塞尔大学Lukas T. Jeker通讯在Nature发表题为Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis的文章，通过让人造血干细胞表达经过设计的CD45变体，使其免受CD45靶向ADC的影响，实现了癌细胞的选择性清除且同时保护健康的造血。
研究人员首先在CD45胞外结构域中确定了用于表位工程的合适区域，重点关注具有结构变异的非保守区域，并避免涉及翻译后修饰或结构域界面稳定的残基。丙氨酸扫描和计算分析揭示了抗体结合的关键残基，使碱基编辑器（BE）的设计和引导RNA组合在HSC中安装分子屏蔽成为可能。通过广泛的筛选和表征，作者确定CD45N286D和CD45K352E是最有前途的屏蔽变体，表现出良好的生物物理特性和完全的抗体屏蔽，同时保留CD45功能和HSPC生物学。优化的BE系统能够有效地体外屏蔽HSPC，产生对CD45靶向ADC具有抗性的独特编辑细胞群。
然后，研究人员通过将pyrrolobenzodiazepine二聚体与人源化抗CD45抗体偶联，开发了一种强效的人源化CD45靶向ADC药物CIM053-SG3376。CIM053-SG3376在体外能有效杀伤多种血液癌症细胞系，且细胞毒性依赖于CD45的表达。使用免疫缺陷小鼠模型进行的体内研究证明了这种方法的显著潜力。表达工程化屏蔽CD45的HSC（sg49.3HSPCs）能够正常移植和分化，产生多谱系造血细胞。值得注意的是，单剂量的CIM053-SG3376完全清除了所有未经编辑的细胞，包括长期重建的HSC，同时保留了经过屏蔽编辑的sg49.3HSPC及其后代。作者随后将屏蔽细胞移植到第二受体（secondary recipient）中，证实了即使在ADC暴露后，屏蔽细胞也能保持长期的再增殖潜力和多谱系分化能力。在AML和患者来源的异种移植物（PDX）模型中，CIM053-SG3376快速根除了（晚期）肿瘤，没有明显的毒性。重要的是，ADC选择性地清除了未屏蔽的非肿瘤人类细胞，同时保留了屏蔽编辑的造血细胞，保持了健康的造血功能。
总之，这种创新的方法通过选择性根除血液系统恶性肿瘤，同时保持健康的造血，解决了癌症治疗中的长期挑战。通过靶向泛造血标记物并在HSC中构建分子屏障，研究人员创造了一种几乎通用的策略来取代患者的造血系统，且不依赖疾病病因或起源细胞类型。
虽然在临床转化之前需要进一步的优化和安全性分析，但这项研究代表了癌症血液学治疗领域的重大突破。基因组编辑、抗体工程和ADC开发的融合为造血干细胞移植和选择性癌症治疗的全新方法铺平了道路。这项工作的意义超越了血液系统恶性肿瘤，有可能在严重自身免疫性疾病甚至艾滋病毒感染中取代患病的免疫系统，开创了合成造血的新时代。
